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肝小腸聯合移植
中華器官移植雜志CHINESE JOURNAL OF ORGAN TRANSPLANTATION
1999年第2期No.2 1999
夏加增
關鍵詞：肝小腸 聯合移植
一、概況
第一例肝小腸聯合移植，是1990年加拿大Grant等﹝1﹞報道的，受者為41歲女性，因腸系膜動脈栓塞作全小腸及右半結腸切除，次年作了移植。術後分別用環孢素A及OKT3作免疫治療，術後8週開始完全經口飲食維持正常體重達2年之久。此後肝小腸聯合移植至今共報道了30餘例，其中美國匹茲堡移植中心最多，達26例﹝2﹞，加拿大5例﹝3～4﹞，美國威斯康星大學﹝5﹞和洛杉磯﹝6﹞各1例，最長存活期已逾3年。
二、適應證及供者選擇
短腸綜合征患者經長期全腸外營養(TPN)支持後易致瘀膽、肝脂肪變，少數患者可能產生門靜脈週圍炎、肝纖維化，導致肝功能嚴重損害。目前認為這些患者是肝小腸聯合移植的主要適應證﹝7﹞。
小腸集合淋巴結、板層小體、腸系膜淋巴結中存在大量淋巴細胞，移植後比其他器官更易誘導排斥反應。過去小腸移植的失敗就是由此引起的。早些時候，有研究發現豬的移植肝有誘導免疫耐受的作用﹝8﹞，後來的大鼠實驗﹝9﹞及臨床研究﹝1，10﹞也提示移植肝對移植小腸有保護作用，因而認為肝小腸聯合移植可能是解決小腸移植後嚴重排斥反應的途徑。Satoh等﹝10﹞比較了小腸移植和肝小腸聯合移植術後患者的血清學變化，發現後者的血清細胞間粘附分子I(ICAM-I)、E-選擇素(E-seletin)、白細胞介素Ⅱ受體(IL-2R)及HLAI類抗原等的濃度均低于前者，認為聯合移植能降低受者的免疫功能。有人認為肝誘導的這種免疫抑制還可能與T、B淋巴細胞的功能受抑制、白細胞介素Ⅱ產生減少和細胞毒抗體滴度降低有關﹝9﹞。Zhong等﹝11﹞則認為肝小腸聯合移植後的低排斥反應可能是移植物抗宿主反應(GVHR)和移植肝的免疫抑制共同作用的結果。但最近有許多文獻持相反看法，認為聯合肝髒的移植並不具有保護移植小腸的作用。Abu-Elmagd等﹝12﹞比較了15例小腸移植和21例肝小腸聯合移植術後急性排斥情況發現，二組中每個移植小腸平均發生急性排斥的次數相等，均為4.1次，在聯合移植中每個移植肝平均排斥0.6次。這個資料一方面說明移植小腸比移植肝易于發生排斥，同時也說明肝髒移植並未減少同時移植的小腸的排斥反應。從另一角度看，近年開始臨床應用免疫抑制劑FK506後，小腸移植後排斥反應可望得到較好的控制，因此，目前多數人認為，只有當肝功能嚴重受損時才考慮作肝小腸聯合移植。
肝小腸聯合移植的供者選擇，應首先考慮其年齡、血液動力學狀態和供受者體積比﹝13﹞。血型方面，一般供受者的ABO血型必須相同，HLA型並不一定相配，同樣可取得較好的結果。
三、器官切取與保存
切取時一般將肝髒同小腸一並切取，二者之間由門靜脈和腹主動脈段相連﹝1﹞。但也有主張把供者肝髒和小腸分別切取，在作小腸移植時受者先作脾切除，供者腸系膜上動、靜脈則分別與受者脾動、靜脈吻合。這種術式的優點是一旦發生排斥，可以很容易的切除小腸而不影響移植肝髒。在分離和切取器官時，門靜脈最易受損，要避免過多的分離門靜脈週圍特別是其後方組織﹝1﹞。
小腸粘膜對缺血性損害非常敏感，縮短器官保存時間是防止這種損傷的主要途徑。粘膜活檢的組織學研究顯示，UW保存液最好，但當保存超過7小時後，損傷仍會發生﹝14﹞。
四、血管吻合及腸管處理
文獻報道的方法雖有不同，但都增循Starzl等﹝15﹞所述的基本原則。血管吻合的典型步驟是：(1) 供者腹主動脈(含腹腔動脈和腸系膜上動脈起始處的一段，又叫(Carrel Patch)與受者腹主動脈作端側吻合。也有人間置一段動脈而將供者腹腔動脈和腸系膜上動脈分別與受者腹主動脈吻合。(2) 下腔靜脈重建是將供者肝上及肝下的下腔靜脈分別與受者之下腔靜脈作端端吻合。如受者下腔靜脈未予切斷，則可作供者肝上下腔靜脈斷端與受者下腔靜脈前壁原肝靜脈入口處之吻合，而供者肝下下腔靜脈斷端則予結扎。(3) 受者殘餘內髒器官血液回流可通過腔靜脈或門靜脈二種途徑。由于肝髒的正常結構和功能有賴于門靜脈血中高濃度的激素(特別是胰島素)、營養物質和其他物質，因而聯合移植時將受者殘餘內髒血液引流入供者門靜脈更為合理﹝16﹞。
腸道重建需先作移植小腸的造瘺，待8～16週後腸道功能恢復，再行二期腸道重建手術，恢復其連續性。這樣可以在移植後的早期及時發現循環問題，也可通過造瘺口組織的活檢及時診斷排斥反應，對患者的打擊亦較小。一旦發生不可逆轉的排斥反應，切除移植物亦很方便﹝17﹞。
五、移植免疫反應的控制
移植免疫反應的控制一直是移植研究的重點。Guttman等﹝18﹞證實過路白細胞是移植物致免疫的重要組成部分。小腸和其他器官相比，更富于淋巴組織，移植後帶入大量異體抗原，增加了移植物的致免疫性，易發生排斥反應和移植物抗宿主反應(GVHR)。由于移植後從移植物移行至受者血中的淋巴細胞可逐漸被受者淋巴細胞所取代﹝19﹞，因此目前多數人認為沒有必要對供者應用免疫抑制劑處理，因為這可能導致術中敗血症和術後發生淋巴瘤﹝4﹞。
有資料報道，肝小腸聯合移植後聯合應用免疫抑制劑如環孢素A、OKT3、FK506及類固醇等取得了較好效果。Mcalister等﹝4﹞報道了3例肝小腸聯合移植，受者術前6小時給OKT3 10 mg和抗淋巴細胞球蛋白(ALG)35 mg/kg，術後OKT3 5 mg/d，共7～10天，術後5天開始給環孢素A並維持200～300 μg/L的血濃度，氫化潑尼鬆1 mg?kg-1.d-1，4週後減至維持量0.15 mg?kg-1.d-1。按上述用藥後，3例中僅1人發生1次小腸排斥，後很快用OKT3治愈。同一患者術後有1次短暫的GVHR發作，所有患者均無肝排斥反應，效果似相當不錯。近年來FK506在動物實驗和臨床應用中均取得良好效果。Todo等﹝20﹞報道了12例肝小腸聯合移植，術後靜脈用FK506 0.1～0.15 mg*kg-1*d-1或口服0.3 mg?kg-1.d-1，有11例患者存活2個月以上，最長達25個月。
六、移植器官的監測和功能恢復
造瘺口檢查是診斷腸排斥最重要的手段，造瘺口腸管發紺是腸排斥的第一征象﹝14﹞。但有時造瘺口組織活檢所顯示的急慢性炎症和纖維化並不是排斥反應，而是非特異性炎症反應，這兩者的鑑別有時很困難。經造瘺口作內窺鏡檢查可能有幫助﹝21﹞。移植器官功能檢查還包括術後肝功能測定、血清蛋白濃度、血中維生素、無機鹽和微量元素濃度的持續監測，以及右旋木糖及脂肪吸收功能測定和上消化道鋇劑造影等﹝14﹞。血管造影、多普勒超聲檢查常用以了解吻合口的通暢情況，腸腔內pH測定能了解小腸壁的血液供應情況。
肝小腸聯合移植完成後，移植器官的血流即刻恢復，肝髒呈粉紅色，質地柔軟，可立即分泌膽汁。腸系膜緣動脈的搏動可觸及，15分鐘後可見腸蠕動及腸腔內分泌物。術後1天血清膽紅素濃度及轉氨酶達高峰，隨後迅速恢復正常，術後第二天凝血酶原恢復正常﹝7﹞。Todo等報道的4例肝小腸聯合移植，有1例術後3個月出現黃疸，肝活檢提示排斥反應，1例有持續的低蛋白血症，認為可能與門腔分流有關，但低蛋白血症未經治療而自愈。術後8～16週所有患者均停止全腸外營養(TPN)支持而改行經腸飲食，能維持或增加體重。
七、移植術後營養支持
術後早期仍需行TPN支持，待腸道功能恢復後再改行經腸營養。移植術後24～48小時，待患者的血液動力學穩定後即開始TPN。TPN在兒童組平均66.8天，成人平均為53.8天，兒童比成人稍長，平均2個月後可以漸減TPN量，以部分經腸飲食替代﹝22﹞。雖然TPN能滿足機體的能量需求，但長期TPN有許多並發症，除肝功能損害外，還會引起小腸壁變薄、粘膜萎縮和吸收功能降低等變化﹝23﹞。最近實驗研究證實，用含谷氨酰胺的TPN可預防肝脂肪變性及小腸粘膜萎縮﹝24﹞，但其臨床應用尚需更多的研究資料。
作者單位：200032 上海醫科大學附屬中山醫院普外科
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(吳肇漢審校)
(收稿：1996-04-15 修回：1996-07-04)
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