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急性淋巴細胞白血病白血病前期的研究現狀
中華兒科雜志CHINESE JOURNAL OF PEDIATRICS
1999年第1期No.1 1999
徐正慧 王景明
關鍵詞：ALL Pre-ALL 造血功能紊亂
在一些急性淋巴細胞白血病(ALL)，尤其是兒童ALL發病之前，存在著一種骨髓造血功能紊亂現象：開始為一過性全血細胞減少，可伴有骨髓再生障礙，數日或數週後發生自發性緩解或由腎上腺皮質激素誘導的緩解，經歷數週或數月，最後發展為典型的ALL。為提高對這一現象的認識，特復習有關文獻，將其臨床及實驗室特點、與骨髓增生異常綜合征(MDS)及再生障礙性貧血(AA)的區別以及可能的發病機理等方面作一綜述。
(一)ALL“白血病前期”概念的提出：MDS可轉化為急性非淋巴細胞白血病(ANLL)，故部分MDS可視為ANLL的白血病前期(簡稱白前)，這一概念已達共識。而在某些ALL，尤其是兒童ALL之前，有時存在著另一種骨髓造血功能紊亂現象：一過性全血細胞減少(可伴骨髓再生障礙)，數日或數週後發生自發性緩解或由腎上腺皮質激素誘導後的緩解，可持續數週至數月，最後發展為典型的ALL。這樣一組綜合征，早在本世紀70年代初期即受到一些學者的注意，80、90年代仍陸續有報道。有作者提出AA在一些兒童中可能是白血病前期﹝1﹞。亦有人認為，對腎上腺皮質激素療效極好的兒童AA，實際上是ALL的前驅表現﹝2﹞。對其不同的命名分別為“兒童白血病前期再障綜合征(the syndrome of pre-leukemia aplasia in childhood)”，“兒童ALL的再生障礙表現(aplastic presentation of childhood ALL)”，“兒童ALL的非白血病前驅表現(aleukemic prodrome of childhood ALL)”以及“ALL前期(Pre-ALL)”等。盡管名稱不一，但作者們多認為它是不同于MDS的另一種類型的白血病前期，即ALL“白前”，迄今至少有80餘例報道﹝3﹞。此種情況多發生在兒童及青少年中，尤其是10歲以下的女孩，發生率為兒童ALL的1.3%～
2.2%﹝1，4-6﹞。另外還有少數關于成人的報道﹝7-9﹞。
(二)ALL“白前”的臨床及實驗室特征：在Breatnach等﹝5﹞的報道中，360例兒童ALL中有8例在發生明顯的白血病前表現為一過性全血細胞減少。Melhorn等﹝2﹞的6例兒童患者最初均診斷為獲得性AA，短療程腎上腺皮質激素治療後，臨床及血液學很快恢復正常，持續2～4週後均發展為ALL。
Reid等﹝1，3﹞分別報道了4例和8例兒童患者。本病共同特點為：女性佔優勢（22/26）；多以發熱為初發症狀；貧血多較嚴重，粒細胞減少明顯，血小板下降程度相對較輕或無明顯減少；骨髓穿刺塗片細胞形態多無明顯異常，增生程度多示減低（24/26），但在同時做骨髓病理檢查的病例中僅少部分為真正增生低下（6/16），多數為細胞增多與減少區域並存，骨髓纖維化多見；在為數不多的有關Pre-ALL細胞遺傳學研究的報道中，幾乎所有病例全血細胞減少期的染色體檢查均正常，而在診斷為ALL時則多數發現核型異常；絕大多數病例在發病1個月內血液學恢復正常，又多在6個月內發展為ALL,並多為普通型ALL(common-ALL)(16/18)；用標準方案治療後，這些病人的預後與無全血細胞減少前驅表現的ALL者相仿。Hasle等﹝3﹞的8例病人均獲完全緩解(CR)，其中持續完全緩解6例(45月～168月)。Reid等﹝1﹞的4例中3例CR，存活5～8年。
Pre-ALL與發展為ANLL的MDS均是白血病前期，但它們在發病年齡、男女比例、病程等諸方面均有明顯不同。此外MDS的骨髓增生程度多數增高，細胞形態學呈病態造血，細胞遺傳學常有改變，病人預後差；而Pre-ALL的骨髓增生程度多正常或低下，無病態造血，染色體多正常，預後相對較好。
Pre-ALL與AA均表現為全血細胞減少，二者不易鑑別，很多患者在Pre-ALL階段曾被診斷為AA，並進行過治療。美國西雅圖Klingemann等﹝10﹞曾報道1例診斷為重型AA的女孩，在接受同種骨髓移植7個月後轉為ALL。作者認為此例很可能是Pre-ALL，但在移植前未能認識到這一點，而用以預防移植物抗宿主病(GVHD)的環磷酰胺的劑量不足以對抗惡性細胞，最終成為ALL。以前強調白前的診斷總是回顧性的，常在血液學異常數月至數年後才被認識。為盡早識別Pre-ALL，避免延誤或進行不當的治療，需將此二病加以鑑別。經典的AA常以嚴重的血小板減少為特點，而Pre-ALL則主要表現為較重的貧血及粒細胞減少，血小板減少相對較輕。Reid等﹝1﹞提議不應繼續使用再生障礙(aplastic)一詞來描述Pre-ALL的全血細胞減少狀態，因為這樣可能導致概念混淆。在他總結的5個系列22例患兒中，14例可評估的骨髓病理標本僅6例證實為真正的骨髓增生減低，纖維增多出現在大多數標本中，故認為可能是骨髓纖維化造成了穿刺塗片中的細胞減少。Hasle等﹝3﹞的材料證實了這一點，骨髓穿刺7/8增生減低，而骨髓活檢4/5增生正常，並且均可見骨髓網狀纖維，巨核細胞及淋巴細胞數量增多，在診斷ALL後，再對早期骨髓塗片進行評估，所有標本中均可見到少量原幼淋巴細胞，但無一例＞5%。兒童“獲得性AA”用腎上腺皮質激素治療後血象迅速恢復正常的現象，提示其可能為Pre-ALL，故如遇此種情況，務必加強隨
訪﹝2﹞。
(三)Pre-ALL與ALL的關系
這一問題實際上涉及到Pre-ALL的實質及發病機理，是多年來學者們研究及爭論的焦點。但因幾乎所有的病例報道均為回顧性的，在Pre-ALL階段能進行前瞻性及針對性實驗研究的機會極少，故至今尚無一個圓滿的、令人完全信服的答案。首先需要澄清的問題是，Pre-ALL時的全血細胞減少期與其後的ALL，究竟是一種病在不同階段的不同表現還是兩種疾病？是象有些人提出的是由于外來因素作用于骨髓，在引起骨髓抑制的同時，將造血幹細胞轉化為白血病細胞的嗎？Matloub等﹝11﹞認為，許多患者開始就是ALL，而感染或激素治療導致產生短時間緩解。1989年Homans等﹝12﹞在對1例有Pre-ALL期的小兒ALL的白血病細胞進行體外培養中證實，此例患者的白血病細胞對正常造血祖細胞有抑制作用，這樣的抑制活性不出現在其他3例免疫分型相同、但不伴Pre-ALL患者的白血病細胞中，他們認為ALL的再生障礙表現是由于此類患者白血病細胞固有的抑制特性造成的。還有作者認為在Pre-ALL階段許多患者表現的骨髓纖維化可能是纖維母細胞對隱匿的原幼淋巴細胞的一種反應，提議今後這樣的病例可用分子生物學技術來檢測存在的微量白血病細胞以證實此推測﹝1﹞。
ALL細胞動力學模式顯示，從單一白血病細胞發展到1012細胞需要3.5年時間﹝13﹞；並已觀察到慢性髓細胞白血病發病高峰是在原子彈爆炸後的8年﹝14﹞；與EB病毒(EBV)或嗜人類T淋巴細胞病毒-1(HTLV－1)相關的淋巴瘤及白血病往往發生在這些病毒感染的幾年甚至幾十年後﹝15﹞。所需時間如此之長，顯然難以解釋白血病與Pre-ALL的全血細胞減少之間僅相隔數日至數週的現象。合理的解釋似乎應是，白血病發生在Pre-ALL之前。那麼必須推測骨髓細胞的一個亞群在Pre-ALL診斷之時就以一種克隆的方式增殖了，但它尚不能通過細胞遺傳學方法檢測出來。Liang等﹝16﹞報道1例發生2次可逆性全血細胞減少，而後發展為ALL的女孩，他們用Southern法分析，顯示前後3次骨髓的免疫球蛋白重鏈基因重排帶是同一克隆的，X染色體失活研究證實了3次均為有著同樣的X染色體失活的克隆性造血，這是證實Pre-ALL期即存在克隆性病變的首次報道。研究提示，此類ALL發病至少存在兩個階段：核型正常的細胞克隆性增殖，其後染色體出現異常，發生明顯的白血病。已知克隆緩解可發生于急性髓性白血病(AML)，這為AML多階段發病的理論進一步提供了證據﹝17﹞。是否能夠同樣認為ALL的發病也有可能是多階段性的，有待于進一步探討。
作者單位：300202 天津河西醫院血液病研究室
參考文獻
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(收稿：1998-03-03 修回：1998-07-14)
(本文編輯：滕淑英)
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