H₁受體拮抗劑西替利嗪

中國新藥雜志 1998年第2期第0卷 綜述

作者：梅　丹　李大魁　王良錄　文昭明

單位：(中國醫學科學院中國協和醫科大學北京協和醫院，100730)

關鍵詞：西替利嗪；H1受體拮抗劑；藥效學；藥動學；副作用

　　摘要　目的：介紹新一代H₁受體拮抗劑西替利嗪。方法：通過復習近10年的文獻，對西替利嗪的藥理、藥效、藥動和臨床應用進行綜述。結果：西替利嗪可選擇性拮抗外週H₁受體，有抗組胺、抗過敏等活性。結論：西替利嗪作用強而持久，且無中樞鎮靜作用，值得進一步研究和臨床推廣應用。

CETIRIZINE: H₁-RECEPTOR ANTAGONIST

　　Mei Dan, Li Dakui, Wang Lianglu, et al.

　　(Peking Union Medical College Hospital, 100730)

　　ABSTRACT　OBJECTIVE:To introduce cetirizine.METHODS:The pharmacology, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and clinical uses of the drug in the last ten years were reviewed.RESULTS:Cetirizine could selectively react with peripheral H₁-receptors with anti-histamine and anti-allergic actions.CONCLUSION:Cetirizine is a low-sedative anti-histamine with rapid onset of action and it is worthy to be used in clinical.

　　KEY WORDS　Cetirizine; H₁-receptor antagonist; Pharmacodynamic properties; Pharmacokinetic properties; Adverse effects

　　西替利嗪(cetirizine)是羥嗪在人體內的代謝物，可選擇性拮抗H₁受體，抗過敏作用強而持久且無中樞鎮靜作用。現對其藥理、藥效、藥動和臨床應用等作一綜述。

　　1　藥效學

　　1.1　受體的選擇性　Snowman^〔1〕用離體豚鼠研究，羥嗪在³H-美吡拉敏標記的肺和腦組織組胺H₁受體的IC₅₀值為0.1μmol/L；腦中西替利嗪和特非那丁的IC₅₀值分別為0.65和0.42μmol/L，肺的IC₅₀值為腦的2倍。進一步研究發現西替利嗪只選擇性地作用于H₁受體，而不與其他受體結合。大鼠腹腔給藥評價藥物在腦H₁受體的佔位率表明，西替利嗪不明顯穿透血腦屏障，10mg/kg時，撲爾敏和羥嗪約佔85%腦H₁受體，而西替利嗪和特非那丁幾不佔位；30mg/kg時，特非那丁佔腦H₁受體位的70%，西替利嗪僅佔34%。

　　1.2　抗組胺活性　De Vos等用大鼠、小鼠、豚鼠和狗研究西替利嗪等藥的抗組胺活性。大鼠po西替利嗪的ED₅₀為4.2μmol/kg，而美吡拉敏是其25倍；小鼠po西替利嗪的ED₅₀比特非那丁或羥嗪小4或10倍；對豚鼠，西替利嗪的ED₅₀比氯馬斯汀、羥嗪、特非那丁、美吡拉敏等小2.5、13.7、15.2和21倍；用狗試驗，0.22μmol/kg西替利嗪1～4h顯著抑制皮膚反應，4h抑制率達51%，2.2μmol/kg時，給藥2h抑制可達75%，作用持續24h^〔2〕。Fireman用羅猴評價西替利嗪的抗組胺作用，0.5～1mg/kg可于給藥後60～120min基本抑制皮膚風團，優于最大劑量的撲爾敏；以1mg/kg進行預治療可抑制組胺誘導的氣道阻力增加且減輕充血。

　　西替利嗪的抗組胺活性可通過皮內注射和吸入組胺兩種模型來評價。Levander等對健康志願者單劑量和多劑量給7d 20mg羥嗪和10mg西替利嗪後，後者可明顯有效對抗皮內注射組胺引起的紅暈面積、發癢週期^〔3〕。Rihoux等給健康志願者服10mg西替利嗪，60mg和180mg特非那丁對抗組胺引起的皮膚風團變化。發現西替利嗪起效快、作用時間長，與180mg特非那丁等效^〔4〕。Donald發現5mg西替利嗪在支氣管擴張和抗組胺致支氣管痙攣方面與25mg羥嗪等效。Konton等經健康和特應性志願者比較西替利嗪和氯雷他定的作用，西替利嗪組降低組胺引起的風團和紅暈優于氯雷他定^〔5〕。

　　1.3　抗過敏活性　因特應性疾病的臨床表現除釋放組胺外還有其他炎症因子，故評價抗組胺藥皮膚活性、肺活力的間接模型可用皮內注射或噴霧吸入變應原或其他刺激物，如化合物48/80和乙酰甲膽堿等。Charlesworth等報告在對特應性志願者進行的雙盲空白對照研究中，單劑量或多劑量po 10mg或20mg西替利嗪，連用4週能明顯抑制由草花粉或豚草提取物、化合物48/80和(或)乙酰甲膽堿引起的皮膚風團和紅暈反應^〔6〕。Schoeneich對特應性志願者用西替利嗪預治療能明顯減輕因花粉提取物進入結膜內引起的眼部紅、癢症狀^〔7〕。

　　1.4　對肥大細胞、嗜堿性細胞、嗜酸性細胞、中性細胞、血小板和T淋巴細胞的作用　De Vos等研究了西替利嗪對嗜酸性細胞趨化作用的影響，單劑量po 10mg西替利嗪(血濃度為0.1μg/ml)能明顯抑制fMLP和PAF誘發的趨化作用，同濃度下右氯苯吡胺明顯要低。作者還研究了西替利嗪對IgE介導的血小板活化的影響^〔8〕。Tan等用研究西替利嗪對人外週血白細胞體外趨化作用的影響，發現0.25μg/ml明顯抑制趨化fMLP和LTB₄，1.0μg/ml和2.5μg/ml時完全抑制單核細胞的趨化而不影響細胞的活力，降低T淋巴細胞的移行，1μg/ml為最佳濃度。作者又給健康志願者和嚴重特應性皮炎病人服西替利嗪，觀察到體內單核細胞和T淋巴細胞趨化減少或消失，兩種嗜酸性細胞衍生的微粒蛋白的血清水平、嗜酸細胞陽離子蛋白P和嗜酸細胞蛋白X不變。故證實西替利嗪除具H₁阻斷活性外尚有抗炎作用^〔9〕。

　　1.5　中樞神經系統活性、心理活動和鎮靜研究　Gengo的研究表明西替利嗪不同于經典抗組胺藥，它不損害認知功能或引起明顯的嗜睡。可能是因分布容積較小或很少與中樞神經系統受體結合^〔10〕。Seidel等也發現5～20mg西替利嗪不引起鎮靜或活動受損，明顯不同于25mg羥嗪組。

　　2　藥動學

　　po 10mg西替利嗪水溶液，0.5～1h血濃度達峰359ng/ml；消除相t_?1/2?為27.4h。24h後約60%以原形從尿排出，另10%于4d內排出，約10%由糞便排出^〔11〕。Matzke等發現正常人消除t_?1/2?為7.4±3h，分布容積0.41～0.47L/kg。老人的t_?1/2?明顯延長，表觀總清除率慢，分布容積不變。輕中度腎功能障礙病人消除t_?1/2?分別是19.0±3.3h和20.9±4.4h，總清除率慢。所以老人和腎功能不全的病人應調整劑量。Desager等對健康志願者和2～4歲過敏性綜合征兒童進行藥動學研究，成人和兒童達峰時間分別為0.62±0.22h和1.44±1.12h；峰濃度分別是2 729±457ng/ml和1 974±628ng/ml；半衰期分別是8.6±2.1h和4.91±0.6h;清除率分別是0.80±0.17ml/(min*kg)和1.48±0.41ml/(min*kg)；表觀分布容積分別是0.58±0.13L/kg和0.63±0.18L/kg;尿排洩分別是57.7%±11.8%和37.8%±5.2%(n=5)。故西替利嗪在兒童的代謝快于成人^〔12〕。

　　3　治療作用

　　西替利嗪可用于呼吸系統、皮膚和眼睛的過敏性疾病，包括過敏性鼻炎，非季節變應性鼻炎，慢性蕁麻疹，枯草熱，有眼癢症狀的結膜炎及哮喘。

　　3.1　常年性過敏性鼻炎　Renton等報告英國隨機雙盲多中心交叉比較10mg西替利嗪和120mg特非那丁治療常年性過敏性鼻炎60例的情況。兩藥都能明顯改善症狀，改善眼刺激達60%，噴嚏50%，鼻充血30%，西替利嗪和特非那丁改善鼻溢分別為55%和42%，改善鼻喉齶癢症分別是52%和44%。有4例病人反映西替利嗪有嗜睡或疲勞感，兩藥都有增加體重(＞1kg)的趨勢^〔13〕。Jobst等^〔14〕報告在挪威和德國39個研究中心參加的比較3個劑量組(2.5，5和10mg)西替利嗪治療常年性過敏性鼻炎的藥效和安全性。結果各組都有效，10mg組可使噴嚏、鼻涕、鼻塞、鼻瘙癢和眼瘙癢症狀得到最大改善，副作用少見或輕微。

　　3.2　哮喘　Richard等給不吸煙的氣喘病志願者單劑量po 10mg西替利嗪、撲爾敏、特非那丁、阿司咪唑、溴苯那敏、賽庚啶、氯馬斯汀和安慰劑等，對抗組胺和乙酰甲膽堿引發的支氣管阻塞，發現給予任一組胺藥後其1秒用力呼氣量(FEV₁)基線都高于安慰劑，給西替利嗪後FEV₁為9.28%，而溴苯那敏僅2.58%。研究劑量下西替利嗪比特非那丁更有效。治療中發現，包括安慰劑組在內各組都見鎮靜和口幹等，d 2可緩解，服用西替利嗪後6%有鎮靜作用。作者認為西替利嗪有望在哮喘治療方面有重要貢獻，包括抑制細胞介質釋放和嗜酸性細胞在皮膚的募集現象^〔15〕。

　　3.3　蕁麻疹　Kint等對蕁麻疹病人進行雙盲空白對照研究發現10mg西替利嗪，qd,即可有效地緩解風團、紅斑、水腫和瘙癢等症狀。

　　4　副作用

　　Sheffer報告在10個多中心近2 000多病人參加的空白對照研究中，鎮靜反應的平均發生率是：5mg西替利嗪12%，空白對照8%，西替利嗪10mg 17%,羥嗪36%，撲爾敏23%，苯海拉明30%^〔16〕。Quercia報告歐洲1 502名病人經雙盲空白對照研究發現10mg西替利嗪的鎮靜作用與阿司咪唑、特非那丁相似，明顯低于傳統的抗組胺藥。常見的副作用有頭痛、鎮靜、口幹、疲勞和胃腸綜合征。Rihoux^〔17〕指出，西替利嗪不同于大劑量的阿司咪唑和特非那丁，在其建議給藥劑量或更高的劑量下沒有心髒毒性，如QT段延長現象。

　　5　相互作用

　　Chen報告給新西蘭大耳白兔聯合用西米替丁和西替利嗪發現西替利嗪的t_?1/2?和AUC明顯增加，總清除率明顯降低，增強並延長對風團的抑制^〔18〕。

　　6　劑量和用法

　　po，10～20mg/次，qd。2～6歲兒童推薦劑量為5mg/d，7～11歲為10mg/d。孕婦、哺乳期婦女禁用。12歲以下兒童不推薦使用。腎功能障礙者應適當減量。超劑量使用可引起致死性心率失常。

　　總之，西替利嗪由于起效快，作用時間長，qd,抑制組胺介導的變態反應“早”期，並進一步減少與變態反應“晚”期相關的炎症細胞移行及介質釋放，值得在臨床上推廣使用。

參　考　文　獻

　　1　Snowman AM, Snyder SH. Cetirizine: Actions on neurotransmitter receptors. J Allergy Clin Immunol, 1990,86(12)︰1025

　　2　De Vos C, Maleux MR, Baltes E, et al. Inhibition of histamine and allergen skin wheal by cetirizine in four animal species. Ann Allergy, 1987, 59(10)︰278

　　3　Levander, Stahle-Backdahl M, Hagermark O. Peripheral antihistamine and central sedative effects of single and continous oral dose of cetirizine and hydroxyzine. Eur J Clin Pharma, 1991,41(5)︰435

　　4　Rihoux JP, Dupont P. Comparative study of the peripheral and central effects of terfenadine and cetirizine 2 HCL. Ann Allergy, 1987,59(12) (Part Ⅱ)︰235

　　5　Kontou-Fili K, Paleologos G, Herakleous M. Suppression of histamine-induced skin reactions by loratadine and cetirizine diHCl. Eur J Clin Pharmacol, 1989,36(6)︰617

　　6　Charlesworth EN, Sobotka AK, Norman PS, et al. Effect of cetirizine on mast cellmediator release and cellular traffic during the cutaneous late-phase reaction. J Allergy Clin Immunol, 1989,83(5)︰905

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(收稿：1997--04--13　修回：1997--07--27)