第八屆國際白塞病學術會議簡介

董怡　施桂英

　　關鍵詞：白塞病(BD) 遺傳基因 多形核中性粒細胞(PMN) 瘤壞死因子(TNF)α

　　1998年10月7日至9日在意大利召開了第八屆國際白塞病(BD)學術大會。來自中東地區各國、日本、韓國、西歐各國、美國和中國的代表共200餘人出席會議。論文涉及BD的流行特點、發病機制、臨床表現及治療等方面，以大會報告和壁報兩種形式進行學術交流。現將會議主要內容簡介如下。

　　一、流行病學特點

　　BD的高發地區在地中海週邊國家及東亞幾國包括中國、日本和韓國。西方國家發病者明顯偏少。綜合各國報道的患病率如下：中國1.4/萬，日本1.35/萬，伊朗1.67/萬，土耳其8～37/萬，而蘇格蘭0.27/10萬，瑞典1.8/10萬，意大利2.5/10萬，西班牙7.5/10萬。由此看出，中東及東亞人BD的患病率比西方人高出至少10倍，甚至百倍。中東各國的資料顯示，男女之比＞2者有伊拉克(3.0)、沙特阿拉伯(3.4)、約旦(2.8)、埃及(5.37)及摩洛哥(2.45)等。日本、中國和韓國的男女之比約為1或＜1。患者的發病年齡多在25～35歲。

　　伊朗的流行病學調查發現，BD患病率在高加索族為23.1%，在土耳其族為52.8%，在閃米特人為2.6%。因此，伊朗學者認為BD的遺傳基因來自土耳其族，而該民族源于東亞中國北方的蒙古民族。從而提出BD源于東亞，在公元10～11世紀隨成吉思汗西征傳入西方。土耳其學者通過對46例BD患者的家系調查發現，18.2%的患者有家族發病史(指一級親屬)。另一調查顯示，1242例BD患者中，68例(5.5%)有家族史，其中72%是一級親屬。但是，有家族史和無家族史的患者在臨床表現及HLA-B₅頻率並無明顯差異。

　　二、發病機制

　　通過流行病學調查及HLA檢測對BD發病的遺傳學基礎和環境因素的促發作用引起重視。

　　1.遺傳基因：再次證明HLA-B₅(或B₅₁)與BD密切相關。許多地區和日本學者率先測定了HLA-B₅⁺的亞型，即B*1501～*1508。發現不論是BD患者或普通人群均以*1501佔優勢，僅在歐洲國家個別患者出現*1502或*1508，故B₅亞型的臨床意義不大。美國學者測定了39例BD(北歐人)患者，發現其DR*0401佔優勢(49%比24%)。由于例數少，有待更多的資料證實。除B₅外還探討了HLA-CW*14，因為它在BD的頻率有顯著意義的升高。但是，通過分析發現，該基因與B₅有連鎖不平衡。為探討在B₅基因的鄰近是否存在另一個BD的易感基因，日本學者研究了位于B和C位點之間的一個新基因，即MHCⅠ類相關基因(MIC)。MIC的MICA基因位于HLA-B位點側，其頻率在BD患者比在普通人群明顯升高(74.0%比45.6%)。而其附近的MIC b基因則與普通人群無差異性。因此，日本學者提出一個假設是，B₅(或B₅₁)可能是BD的易感基因，而MICA(在中東地區患者可能是MICA9)可能是決定BD發病的基因。

　　2.多形核中性粒細胞(PMN)的作用：美國學者發現BD患者的PMN有自發分泌腫瘤壞死因子(TNF)α的性能，由此激活細胞自身並延長其生存期，成為病變部位PMN聚集的原因之一。有人給予抗TNFα抗體可加速PMN的凋亡。PMN同時還分泌白細胞介素(IL)-12和IL-18，促進自然殺傷細胞和Th1細胞。以上說明在BD的PMN的功能是亢進的。

　　3.T淋巴細胞：BD患者的CD⁺₄T細胞對分支桿菌的熱休克蛋白(HSP)65000和人HSP 60 000的336～351多肽段有明顯反應性。該反應細胞屬Th1，而被CD⁺₈T細胞所抑制。

　　4.內皮細胞：該細胞有穩定血流、保持血管壁張力及防止滲出的作用。當內皮細胞受損後則具有抗原遞呈、促進滲出和血管新生等血管炎的表現。BD患者的PMN和內皮細胞相互作用是引起血管炎的主要直接原因。土耳其的一項工作顯示，在口腔潰瘍面的血管壁週圍浸潤細胞是CD⁺₃、CD⁺₄和DR⁺的T淋巴細胞，說明BD的血管炎不僅為PMN浸潤的，也可出現免疫細胞(淋巴細胞)介導的血管炎。當BD有活動性血管炎時，血管內皮細胞分泌的內皮素增多。活動期BD患者的血漿內皮素水平較緩解期BD患者和正常人高。細胞因子TNFα、IL-1和IL-6對血管內皮細胞也有間接的損傷作用。

　　三、臨床表現

　　許多幾百例或幾千例的大系列病例分析多採用白塞病國際研究組制訂的診斷標準，其條件要求復發性口腔潰瘍每年至少發作3次，並附加下列表現中的至少2項：(1)生殖器潰瘍，(2)眼病，(3)皮膚病變，和(4)穿刺點試驗陽性。從以上可見，陽性率約佔60%的針刺試驗因其特異性高而具有診斷價值。下面僅就BD的幾個主要臨床方面加以介紹。

　　1.兒童BD：BD多發于20～30歲，兒童極少見。法國、土耳其和以色列的一項聯合對比研究發現，16歲以前發病並確診為BD患者的家族中，其他成員患BD者佔12.3%；而大于16歲發病患者的家族中，其他成員患BD者只佔2.2%。說明BD的家族聚集性在兒童組明顯高于成人組。提示遺傳因素和BD發病有關。摩洛哥、以色列、約旦和伊朗分別對比兒童和成人BD的資料顯示，兒童BD的全身表現、眼病、失明和神經系病變和成人組相似或略重，但兒童組有較高的家族聚集性，不完全型常見，且輕型易被誤診。

　　2.血管病變：作為BD標記的血管病變可累及全身所有大小動脈和靜脈，且常提示不良預後，其患病率各家報告不同，多數為15%～20%。淺靜脈和深靜脈血栓性靜脈炎是BD血管病變最常見的表現。病變通常呈復發性或多發性，可累及四肢血管、腔靜脈、大腦靜脈竇、門靜脈系統和視網膜血管。BD的動脈病變少見但較特異。它為動脈壁三層密集的炎性細胞浸潤，有閉塞傾向、缺血和壞死危險，並可引起動脈突然破裂導致死亡或形成假性動脈瘤。受累動脈見于主動脈、冠狀動脈、下肢、腎、頸和肺動脈等。肺動脈受累除咯血外可表現為無症狀性胸片異常。土耳其的一項報告中，27例並發動脈瘤的BD患者全部為男性。

　　3.眼病：70%～90%的BD患者出現眼病，其中95%以上為雙側，但不一定同時發生。網膜血管閉塞性靜脈炎為BD的特征性組織病理學標記。該病變的復發性可導致嚴重視力損害、完全失明和不可逆的網膜病變。意大利一項報告分析了217例BD眼病患者的眼部表現，包括：全色素膜炎、後色素膜炎及前色素膜炎分別為163、47和7例。各種眼並發症的發生率以視神經萎縮最常見，佔38.2%，黃斑病佔31.3%，白內障為30.8%，青光眼為11.0%，網膜血管新生佔7.4%，及網膜脫離為5.1%。意大利的另一報告指出，用彩色多普勒超聲成像技術測定中央網膜動脈和後睫狀動脈的血流速率，有助于定量評價眼動脈血流，並可用于估價療效。

　　4.神經病變：土耳其的一份報道指出，5%～10%的BD患者出現神經系統病變，又稱“神經白塞綜合征”(NBS)。該病變以男性居多，男女之比為4︰1。NBS表現多樣，可分為：(1)由小靜脈病變引起的灶性或多灶性中樞神經受累。此型多見，易復發並伴功能障礙；(2)大靜脈(硬膜竇)受累，引起的症狀較局限，預後較好。NBS的常見表現為頭痛(61.6%)，上運動神經元型無力(53.7%)，腦幹和小腦的異常(49.0%)，及認知和行為障礙(14.0%)。孤立的行為症狀可見，外週神經病變少見。法國一份報告提出BD的中樞神經病變見于1/3的患者，突出的組織病理學改變為中小血管的血管炎，包括動脈、毛細血管和靜脈，伴發血管週圍和實質損傷的血管炎可引起神經元壞死。大腦靜脈血栓約佔神經並發症的30%。動脈閉塞和動脈瘤可見于大腦和脊髓。最近發展的有助于研究BD血管炎的技術為：(1)彌散加核磁共振可了解極早階段的細胞毒性水腫。(2)磁共振分光鏡可研究體內生化指標。有人觀察NBS患者的腦脊液變化，並測出免疫球蛋白、遊離輕鏈、補體成分、細胞因子和微球蛋白等，但均缺乏特異性。

　　5.關節和心髒：BD患者中45%出現關節炎，60%有關節痛。關節多表現為單個或幾個關節，如非單關節也可呈對稱性。症狀常持續幾週，呈自限性和非破壞性。骶髂關節炎少見。多數人不主張將BD歸入血清陰性脊柱關節病。

　　BD的心髒病變少見，但與不良預後有關。常見表現有冠狀動脈血管炎、心包炎、心內膜炎、心肌炎和左心功能不全等。奧地利的一項觀察顯示，心肌缺血率在BD患者明顯高于健康對照組。伊朗報告BD患者最常見的心髒異常為二尖瓣脫垂。

　　五、治療

　　局部用小劑量幹擾素α和環孢霉素A的2項對照研究，未證實對口腔潰瘍的療效優于安慰劑。雙盲對照研究提示，秋水仙堿對BD的皮膚和黏膜病變有效，但只限于男性患者。另一雙盲對照結果顯示，沙立度胺可緩解皮膚和黏膜病變，並有可能預防眼和關節受累。但因停藥後易復發及藥物副作用較大而限制其使用。較嚴重的BD需要免疫抑制劑治療，環孢霉素A和硫唑嘌呤對眼病有效。而且在病程較早期用硫唑嘌呤治療者似有較好的遠期預後。對單一硫唑嘌呤或環孢霉素A無效者可能對2種藥物的聯合治療出現反應。小劑量甲氨蝶呤治療兒童BD的嚴重眼病，尤其對後色素膜炎有效，長期應用耐受性好。神經病變發作的現代治療用甲基潑尼鬆龍衝擊療法。長期治療包括口服潑尼鬆和免疫抑制劑如環磷酰胺，但無一能預防復發或進展。纖溶藥物對靜脈栓塞似難奏效。動脈瘤可實施手術治療。

　　有人用HSP 336～351多肽片段與霍亂毒素B亞單位偶聯物飼養大鼠，發現該組大鼠的80%可避免由HSP多肽誘發的葡萄膜炎。也有人以視網膜抗原喂養動物，探討通過口服免疫耐受治療葡萄膜炎的效果。

　　作者單位：100730中國醫學科學院、中國協和醫科大學北京協和醫院(董怡)；解放軍總醫院(施桂英)

(收稿：1998-11-18)

　　(本文編輯：遊蘇寧)