| 拉司太特為主的聯合化療治療晚期惡性腫瘤137例
中國新藥雜志 1998年第2期第0卷 新藥與臨床
作者：張湘茹 孫燕 張和平
單位：(拉司太特臨床研究協作組)
關鍵詞：鬼臼乙叉甙；肺腫瘤；淋巴系統腫瘤；藥物療法
摘要 目的：驗證拉司太特膠囊的臨床療效和探索一些新的適應症如治療非小細胞肺癌、食管癌等。方法：採用以拉司太特為主的聯合化療治療晚期惡性腫瘤160例，可評價者137例。結果：總有效率55.5%。對小細胞肺癌有效率70.4%，對非小細胞肺癌有效率29.5%，對惡性淋巴瘤有效率69.6%，對乳腺癌、食管癌和胃癌的有效率分別為4/7、3/5和2/4。劑量限制性毒性為骨髓抑制，消化道反應中度，對肝、腎功能無明顯影響。影響療效的因素分析顯示初治者與復治者有效率相仿；並且在11例曾用過靜脈VP-16治療者中，有效率63.6%；表明口服VP-16與既往使用過的化療藥無交叉耐藥性。結論：以拉司太特為主的聯合化療療效好，毒副反應可以耐受。
ORAL ETOPOSIDE(LASTET) IN TREATMENT OF 137 CASES OF
ADVANCED MALIGNANT TUMOURS BY COMBINED CHEMOTHERAPY
Zhang Xiangru, Sun Yan, Zhang Heping
(The Group of Clinical Study on Lastet)
ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate the efficacy of etoposide and to explore its new indications in combined chemotherapy.METHODS:The study was conducted in 160 patients with malignancies. They were treated with combined chemotherapy containing oral etoposide and 137 of them were evaluated.RESULTS:Total effective rate was 55.5%. The effective rate for individual disease was:70.4% for small cell lung cancer, 29.5% for non-small cell lung cancer, 69.6% for malignant lymphoma, 4/7 for breast cancer, 3/5 for esophageal cancer, and 2/5 for gastric cancer. The effective rate was similar in patients treated or untreated previously with this agent. The dose limiting toxicity was myelosuppression, moder-
ate gastrointestinal toxicity, and no obvious effects on liver or kidney functions.CONCLUSION:Excellent therapeutic effect has been achieved by oral etoposide in treatment of advanced cancers by combined chemotherapy.
KEY WORDS Oral etoposide; Lung neoplasms; Malignant lymphoma; Drug therapy
拉司太特是日本化藥株式會社研制的鬼臼乙叉甙(足葉乙甙，etoposide, VP-16)口服軟膠囊，大量臨床資料表明其生物利用度高，在小細胞肺癌(SCLC)、惡性淋巴瘤、胃癌等惡性腫瘤治療中具有一定的優勢。為驗證拉司太特在我國的臨床療效，探索治療非小細胞肺癌(NSCLC)、食管癌等一些新的適應症，1995年2月～1996年6月拉司太特臨床研究協作組進行了以拉司太特為主的聯合化療治療晚期惡性腫瘤的研究，現將近期療效報告如下。
資料和方法
1 病例選擇
全組共治療晚期惡性腫瘤160例，可評價病例數137例。均有病理或細胞學證實；有可測量的臨床觀察指標；卡氏評分＞60分，預計生存3月以上；化療前血象及肝、腎功能正常；近1月內未行抗腫瘤治療；治療至少2週期以上。男性98例，女性39例；年齡25～83歲，中位年齡59歲；初治者95例，復治者42例。SCLC 54例(局限期36例，廣泛期18例)，NSCLC 44例，惡性淋巴瘤23例，乳腺癌7例，食管癌5例，胃癌4例。
2 用藥方法
2.1 SCLC CE方案：卡鉑300mg/m2靜滴，d1;po拉司太特50mg/m2，d1～d14；21～28d為1週期，用2～3週期。
2.2 NSCLC ED方案：po拉司太特50mg/m2，d1～d14；順鉑50mg靜滴，d1～d3(配合水化)；21d為1週期，用2～3週期。
2.3 惡性淋巴瘤 CHEP方案：環磷酰胺750mg/m2靜衝，d1;阿霉素30～40mg/m2靜衝，d1；po拉司太特50mg/m2，d1～d14;po強的鬆60～100mg/m2，qd,d1～d5;21d為1週期，用2～3週期。
2.4 胃癌 EAP方案：po拉司太特50mg/m2，d1～d7；阿霉素15～20mg/m2靜衝，d1,d8;順鉑40mg/m2靜滴,d2,d9；21d為1週期，用2～3週期。
2.5 食管癌 CEP方案：卡鉑300mg/m2靜滴，d1;po拉司太特50mg/m2，d1～d14；im平陽霉素8mg,d3,d6,d10,d13;21～28d為1週期，用2～3週期。
2.6 乳腺癌 C(P)E方案：卡鉑300mg/m2靜滴，d1或順鉑50mg靜滴，d1～d3(配合水化)；po拉司太特50mg/m2，d1～d14;21～28d為1週期，用2～3週期。
3 療效和毒性評價
按照WHO(1981)制訂的療效評價標準評定療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(S)和進展(P)，毒性評價按照WHO制訂的毒性反應分級進行。
結 果
1 近期療效
拉司太特為主的聯合化療結果見表1。
表1 以拉司太特為主的聯合化療療效
| 病 種 |
n |
療效(例數) |
CR+PR(%) |
| CR |
PR |
S |
P |
| SCLC |
54 |
6 |
32 |
10 |
6 |
38(70.4) |
| 局限期 |
36 |
5 |
21 |
7 |
3 |
26(72.2) |
| 廣泛期 |
18 |
1 |
11 |
3 |
3 |
12(66.7) |
| NSCLC |
44 |
|
13 |
23 |
8 |
13(29.5) |
| 惡性淋巴瘤 |
23 |
2 |
14 |
4 |
3 |
16(69.6) |
| 乳腺癌 |
7 |
|
4 |
3 |
|
4/7a |
| 食管癌 |
5 |
|
3 |
1 |
1 |
3/5a |
| 胃 癌 |
4 |
|
2 |
1 |
1 |
2/4a |
| 總 計 |
137 |
8 |
68 |
42 |
19 |
76(55.5) |
a:因病例數少，故不計算總有效率
2 不良反應
劑量限制性毒性為骨髓抑制，見表2。對白細胞影響最大，白細胞下降佔63.4%，Ⅲ、Ⅳ度佔17.5%；血紅蛋白下降佔43.8%，其中Ⅲ、Ⅳ度佔9.5%；對血小板的影響相對為低，血小板下降佔27.0%，Ⅲ、Ⅳ度佔8.7%。消化道反應較常見，發生率為77.4%，轉氨酶升高佔5.8%，Ⅰ度尿素氮升高1例。
表2 不良反應
| 不良反應 |
n |
WHO分級例數(%) |
| 0 |
Ⅰ |
Ⅱ |
Ⅲ |
Ⅳ |
| 血紅蛋白下降 |
137 |
77(56.3) |
29(21.2) |
18(13.1) |
9(6.6) |
4(2.9) |
| 白細胞下降 |
137 |
50(36.5) |
35(25.5) |
28(20.4) |
21(15.3) |
3(2.2) |
| 血小板下降 |
137 |
100(72.9) |
16(11.7) |
9(6.6) |
8(5.8) |
4(2.9) |
| 惡心/嘔吐 |
137 |
31(22.6) |
76(55.5) |
27(19.7) |
3(2.2) |
| 口腔潰瘍 |
137 |
132(96.4) |
|
5(3.6) |
|
|
| 脫 發 |
137 |
91(66.4) |
25(18.2) |
21(15.3) |
|
|
| 週圍神經毒性 |
137 |
135(98.5) |
2(1.5) |
|
|
|
| 轉氨酶升高 |
137 |
129(94.2) |
6(4.4) |
1(0.7) |
1(0.7) |
|
| 尿素氮升高 |
137 |
136(99.3) |
1(0.7) |
|
|
|
3 影響療效的因素
對影響療效的因素進行分析。各年齡組療效相近，男女療效相仿。初治者有效率為55.8%，復治者有效率54.8%，二者間差異無顯著性。拉司太特實際劑量50mg/d用10～20d，有效率48.8%；75mg/d用10～14d，有效率61.7%；100mg/d用10～14d,有效率為52.8%，三者間差異無統計學意義。
討 論
VP-16是鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA三者之間穩定的可裂性復合物，而幹擾DNA拓撲異構酶Ⅱ對損傷DNA的修復作用。實驗發現，VP-16與拓撲異構酶Ⅱ的相互作用和對DNA損害作用可隨VP-16的消除而逆轉〔1〕，因此，延長VP-16的作用時間，可能增強其抗癌活性。對SCLC的研究也顯示，同樣總劑量的VP-16分5d給藥優于1d用藥的結果〔2〕，而多天給藥提高療效的原因與VP-16血漿水平在1～3μg/ml的持續時間有關，從而為VP-16低劑量長療程給藥提供了理論依據。
拉司太特為日本生產的口服VP-16膠囊，單藥口服對SCLC、惡性淋巴瘤等均有較好療效，尤其本品服用方便，適于門診病人和老年人是其突出優點。因此，研究以拉司太特為主藥組成的聯合化療對晚期惡性腫瘤的療效有其臨床和實用意義。Gampel等〔3〕採用卡鉑300mg/m2+口服VP-16 100mg,qd,連服10d治療20例SCLC，局限期8例，廣泛期12例。結果CR為25%，PR為30%，總有效率55%。孫燕等〔4〕採用卡鉑300mg/m2＋靜脈VP-16 100mg連用5d治療81例SCLC，總有效率64.2%。本作者等〔5〕採用卡鉑300mg/m2+國產口服VP-16 150mg連用5d或100mg連用10～14d治療SCLC 35例，有效率57.1%；同時的對照組為卡鉑+靜脈VP-16治療SCLC 27例，有效率55.6%。本試驗總有效率70.4%，高于上述結果。口服VP-16對NSCLC也有一定療效。Tanaka等〔6〕採用口服VP-16 40mg/m2連用21d+順鉑80mg/m2 d1治療初治NSCLC 33例，9例獲PR，有效率27.3%。Miller等〔7〕採用口服VP-16 50mg/m2連用21d+順鉑100mg/m2 d1治療32例NSCLC，CR 3例，PR 10例，有效率41%。本組治療NSCLC 44例，有效率29.5%，與國外結果相近。本組拉司太特對惡性淋巴瘤有效率69.6%，療效滿意，對食管癌有效率3/5，對乳腺癌有效率4/7，對胃癌有效率2/4，因病例數少，尚有待進一步臨床研究。
口服VP-16的低劑量長療程給藥，使其在復發和難治性SCLC中顯示出滿意療效，與靜脈VP-16無交叉耐藥性更增加了本品的應用範圍。本組資料影響療效因素分析顯示初治者與復治者療效相仿，表明口服VP-16與曾使用過的化療藥間缺少交叉耐藥性，作為某些腫瘤治療的二線用藥仍有一定療效。本組42例復治者中，11例曾用過靜脈VP-16，其中7例有效，有效率63.6%，說明口服VP-16與靜脈VP-16間無交叉耐藥性。本組拉司太特50，75和100mg/d 3個劑量組中，以75mg/d有效率最高，低于及高于此劑量有效率均下降，雖然3者間差異無顯著性，但似可提示應注意口服VP-16劑量的選擇，在有效的血藥濃度範圍內才能提高療效。目前正在進一步探討口服VP-16在聯合用藥中的地位及最適給藥方法。關于口服VP-16與紫杉醇聯合用藥的Ⅰ期研究，Perez等〔8〕推薦口服VP-16 50mg,bid連用10d，紫杉醇150mg/m2，3週1次；而Boyer等〔9〕則推薦給Ⅱ期的劑量為口服VP-16 100mg/d，連用5d，紫杉醇200mg/m2，3週1次。
拉司太特為主的聯合化療治療晚期惡性腫瘤共137例，總有效率55.5%，限制劑量性毒性為血液學毒性，消化道反應中度，對肝、腎功能影響輕微，因此拉司太特具有臨床應用價值。
拉司太特臨床研究協作組：
中國醫學科學院中國協和醫科大學腫瘤醫院 孫燕 張湘茹 張和平；北京醫院 許佩玟；北京胸部腫瘤研究所 朱允中；北京豐台鐵路中心醫院 李秀華；北京醫科大學人民醫院 張嘉慶；北京廣安門醫院 林洪生；天津第二中心醫院 李維廉；天津腫瘤醫院 李麗慶；北京市腫瘤醫院 勇威本；北京復興醫院 楊瑩；解放軍307醫院 鮑雲華
參 考 文 獻
1 Long BH, Musial ST, Brattain MG. Single-and double-stra-
nd breakage and repair in human lung adenocarcinoma cells exposed to etoposide and teniposide. Cancer Res, 1985,45(7)︰3106
2 Slevin ML, Clcark PI, Joel SP, et al. A randomized trial to evaluate the effect of schedule on the activity of etoposide in small cell lung cancer. J Clin Oncol, 1989, 7(9)︰1333
3 Gampel O, Younes RN, Vernieri JP, et al. Treatment of small cell lung cancer (SCLC) with carboplatin (cp) and po etoposide (vp): a phase Ⅱ study. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1995,14︰A1117
4 孫燕，李利亞，張頻，等.卡鉑臨床試用總結.實用腫瘤雜志，1990，5(增刊)︰1
5 張湘茹，祝浩強，徐嘉彰，等.鬼臼乙叉甙軟膠囊治療惡性腫瘤的臨床驗證報告.中華腫瘤雜志，1995，17(6)︰454
6 Tanaka T, Fukuda M, Hayasaka S, et al. Chronic daily dosing of oral etoposide in combination with cisplatin for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1992, 7︰286
7 Millor AA, Tolley EA, Niell HB, et al. Pharmacodynamic model for prolonged oral etoposide in combination with intravenous cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 1992,33︰3151
8 Perez EA, Coe T, Turrell C, et al. Oral etoposide followed by intravenous taxol: A phase I trial in advanced solid tumors. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1995, 14︰A1514
9 Boyer M, Olver I, Millward M, et al. Phase I study of two schedules of taxol (T) and oral etoposide (E) in patients (PTS) with small cell (SCLC) or non-small cell (NSCLC) lung cancer. Proceedings of ASCO, 1996, 15︰390
(收稿：1997--05--08 修回：1997--10--08)
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