| 老年COPD患者單劑量口服優喘平的血藥濃度變化
中國新藥雜志 1998年第2期第0卷 臨床藥學
作者：錢桂生 楊曉靜 李淑平 陳維中
單位：(第三軍醫大學新橋醫院呼吸內科研究所, 重慶 400037)
關鍵詞：慢性阻塞性肺病；優喘平；藥代動力學
摘要 目的：探討COPD患者單劑量口服優喘平的血藥濃度變化及臨床意義。方法：應用高效毛細管電泳法對12名老年慢性阻塞性肺病(COPD)患者單劑量口服優喘平(400mg,每晚1次)後的血藥濃度變化進行了研究。結果：服用優喘平後8h,血茶堿濃度即＞10μg/ml;服藥後d5血茶堿濃度達穩定水平(7.67±1.4μg/ml)。結論：優喘平是一種方便、迅速起效的口服平喘藥物。
THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE DOSE THEOPHYLLINE IN ELDER
PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASES
Qian Guisheng, Yang Xiaojing, Li Shuping, et al.
(Institute of Respiratory Disease, Xinqiao Hospital,
The Third Military University, Chongqing 400037)
ABSTRACT OBJECTIVE:Exploring changes in blood drug concentration after single oral dose of theophylline (Protheo) in elder patients with COPD and their clinical significance.METHODS:The blood drug concentrations were determined by high performance capillary electrophoresis.RESULTS:More than 10μg/ml plasma theophylline concentration was obtained after 8 hours of administration and reached steady after 5 days.CONCLUSION:Theophylline is an effective, safe and convenient agent for treatment of COPD.
KEY WORDS Chronic obstructive pulmonary disease; Protheo; Pharmacokinetics
優喘平(Protheo)為先靈葆雅藥廠研制的每日服用1次的新型無水茶堿控釋片,具有速效加長效的控釋特點。近1年來, 該藥已被廣泛用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管哮喘,並取得較好療效。但對老年COPD 患者單劑量口服優喘平的血藥濃度研究則較少。本文旨在研究優喘平在COPD患者中的血藥濃度變化, 為臨床合理用藥提供科學依據。
材料和方法
1 病例選擇
選擇住院患者12例,男8例,女4例,年齡64.83±9.44歲,其中慢性支氣管炎(簡稱慢支)並肺心病4例,慢支並肺氣腫8例。
2 方法
受試者未曾服用或停用茶堿類藥物48h以上,受試日起每晚10時服優喘平1片(含無水茶堿400mg/片),連服15d,受試期間原使用的平喘藥以及其劑量不變, 如必可酮氣霧劑、潑尼鬆和博利康尼等。
精密稱取茶堿標準品及咖啡因適量,去離子水溶解,分別配成濃度為1mg/ml的儲備液,于4℃保存。
精密量取茶堿儲備液1，2，3，4，5μl,分別加入5支離心管中, 各加咖啡因儲備液3μl,精密加入血漿至0.25ml,于每管再加入30％三氯醋酸液50μl,震動1min 使蛋白沉澱,3000r/min離心5min,取上清液進樣,毛細管電泳分析。以茶堿濃度為橫坐標,茶堿與咖啡因的峰面積比值為縱坐標,繪制標準曲線。
受試者均于首次服藥後8h、d5服藥後8h、d10～d15服藥後8h取靜脈血1.5ml,分離血漿。採用Johansson等﹝1﹞建立的毛細管電泳法測定茶堿血藥濃度。精密量取咖啡因儲備液3μl,加入5ml離心管中,精密加入待測血漿樣品至0.25ml, 用30％三氯醋酸處理血漿蛋白。取上清液進樣,在Biofocus 3000 毛細管電泳儀上,203nm波長處進行電泳分析。將測得的茶堿與咖啡因峰面積比值代入回歸方程, 即可計算得茶堿血濃度值。
結 果
1 標準曲線
血漿茶堿濃度為4～20μg/ml,毛細管電泳測得線性回歸方程為: Y＝0.0862X±0.0012,相關系數r＝0.9974。
2 精密度
含2，3.2，7.2，11.2，18.2，23.2，27.2μg/ml茶堿的血漿樣品室溫放置, 按上述方法于5d內,每日測定茶堿血濃度,其批間差異系數分別為6.67％,8.68％,6.91％,3.72％,1.23％,1.17％和2.26％，平均為4.35％。見表1。
表1 血漿樣品中茶堿濃度的日間精密度(n=5)
| 理論濃度
(μg/ml) |
實測濃度(μg/ml)
(x±s) |
變異系數(%) |
| 2 |
2.05±0.13 |
6.67 |
| 3.2 |
3.34±0.29 |
8.68 |
| 7.2 |
6.84±0.47 |
6.91 |
| 11.2 |
11.02±0.41 |
3.72 |
| 18.2 |
17.88±0.22 |
1.23 |
| 23.2 |
23.12±0.27 |
1.17 |
| 27.2 |
27.01±0.61 |
2.26 |
3 回收率
分別配制4，8，12，16，20μg/ml的茶堿血漿樣品,按標準曲線方法處理後進樣, 將樣品與咖啡因峰面積的比值代入回歸方程,計算回收率,結果見表2。
表2 回收率測定結果（n=5）
| 理論濃度
(μg/ml) |
實測濃度(μg/ml)
(x±s) |
平均回收率(%)
(x±s) |
| 4 |
4.15±0.34 |
104.00±?8.20 |
| 8 |
7.85±0.53 |
99.07±?7.75 |
| 12 |
12.01±1.16 |
101.17±10.17 |
| 16 |
15.71±0.79 |
98.21±?4.95 |
| 20 |
20.90±1.43 |
104.48±?7.17 |
4 血茶堿濃度
12例COPD患者于d1服藥後8h茶堿血濃度為11.00±1.86μg/ml,d5服藥後8h茶堿血濃度為7.67±1.46μg/ml,d10～d15服藥後8h為7. 03 ±2.79μg/ml。
討 論
國內外關于茶堿臨床藥理學的研究, 其鬆弛支氣管平滑肌的有效治療血濃度一般為5～20μg/ml,而10～20μg/ml療效肯定,若超過20μg/ml 則可能出現毒性反應﹝2﹞。另一方面,茶堿的吸收、代謝、消除等個體差異很大,谷峰值的波動顯著﹝3﹞, 因此目前國內普遍採用的氨茶堿口服給藥方式(0.1g,tid)常不能達到或維持穩定的有效藥濃度,夜間則更是如此,這就影響了茶堿對COPD 患者的治療作用﹝4﹞。
優喘平是一種新型的茶堿制劑,其緩釋機理和制藥工藝較為獨特,屬于零級藥代動力學制劑，可有效控制藥物的釋放並維持穩定的茶堿血濃度,因而用藥間隔可長達24h。
本實驗測得12例COPD患者每晚服用優喘平1次(400mg),于d1服藥後8h 茶堿血濃度為11.00±1.86μg/ml,在茶堿藥效學血濃範圍內,且＞10μg/ml,說明本制劑具有迅速起效優點;d5服藥後8h茶堿血濃度為7.67±1.46μg/ml,d10～d15藥後8 h為7.03±2.79μg/ml,說明服用優喘平d5血藥濃度已基本保持穩定。按此血濃度並求得8例患者波動系數僅為8.71％,提示該藥能精確平穩地定量釋放茶堿,血藥濃度波動小,峰谷值相近似。
綜上所述,優喘平是一種方便、 迅速起效、安全有效的口服平喘藥物。
參 考 文 獻
1 Johansson IM, Gron-Rydberg-MB, Schmekel B. Determination of theophylline in plasma using different capillary electropharetic systems. J Chromatogr A, 1993, 652(2)︰487
2 吳榮文主編. 治療藥物監測. 第1版. 北京: 人民衛生出版社, 1989. 294～296
3 Watanabe H, Nakano S, Nagac K, et al. Time-dependent absorption of theophylline in man. J Clin Pharmacol, 1984, 24(11-12)︰509
4 Goldstein RS. Daily maintenance dose of a long-acting theophylline from a single theophylline serm level. Chest, 1986, 89(1)︰103
(收稿：1997--02--04 修回：1997--10--14)
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