| 4種驅銅新藥治療肝豆狀核變性的臨床不良反應
中國新藥雜志 1998年第2期第0卷 藥物不良反應
作者：韓詠竹 王 訓 楊任民
單位：(安徽中醫學院神經病學研究所，合肥230031)
關鍵詞：肝豆狀核變性；葡萄糖酸鋅；二巰基丁二酸；二巰基丙磺酸鈉；依地酸鈣鈉；不良反應
摘要 目的：觀察比較葡萄糖酸鋅、二巰基丁二酸(DMSA)、二巰基丙磺酸鈉(DMPS)、依地酸鈣鈉(EDTA)等4種常用驅銅藥物的不良反應。方法：隨機將372例(男性233例，女性139例)肝豆狀核變性患者分為4組，分別予葡萄糖酸鋅、DMSA、DMPS、EDTA，觀察各組患者臨床不良反應。結果：葡萄糖酸鋅組出現不良反應5例(25.0%)，DMSA組38例(61.3%)，DMPS組27例(54.0%)，EDTA組89例(37.1%)。實驗室指標顯示DMSA主要顯著降低血小板，EDTA和DMPS主要對白細胞抑制較明顯，且EDTA能明顯促進尿鋅、鐵、鈣的排洩。結論：4種藥物中葡萄糖酸鋅不良反應最少見，EDTA不良反應最多見；EDTA及葡萄糖酸鋅組有效率較低。
OBSERVATION OF THE ADVERSE DRUG REACTIONS OF
FOUR COPPER ANTAGONISTS
Han Yongzhu, Wang Xun, Yang Renmin
(Research Institute of Neurology,Anhui College of Chinese Medicine,Hefei 230031)
ABSTRACT OBJECTIVE：Comparison of the ADRs of four copper antagonists,zinc gluconate,mesodimercaptosuccinic acid (DMSA),sodium 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate(DMPS),and sodium edetate(EDTA),in treatment of Wilson's disease.METHODS:372 patients with Wilson's disease were randomly divided to receive zinc gluconate,DMSA,DMPS and EDTA and the ADRs of these drugs were observed during treatment.RESULTS:The Occurrence of ADRs observed in the study were:25% for zinc gluconate,61.3% for DMSA,54.0% for DMPS and 37.1% for EDTA.Laboratory data indicated:BPC was significantly reduced by DMSA;WBC was significantly inhibited by EDTA and DMPS; and urinary zinc,ferrium and calcium excretion were increased by EDTA.CONCLUSION:Among the four drugs,zinc gluconate has the least ADRs,and EDTA has the most ADRs.
KEY WORDS Wilson′s disease; Zinc gluconate;Mesodimercaptosuccinic acid;Sodium 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate;Sodium edetate; ADRs
肝豆狀核變性(Hepatolenticular degeneration,HLD)是常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，採用驅銅藥物治療本病仍是常用的方法。國內外多數學者推薦青霉胺(D-PCA)為本病的首選藥物﹝1﹞，但是青霉胺不良反應較多，且有5%～10%的患者產生耐藥﹝1，2﹞，因此作者等近年分別以二巰基丁二酸膠囊(DMSA)、葡萄糖酸鋅、二巰基丙磺酸鈉(DMPS)和依地酸鈣鈉(EDTA)治療HLD均取得滿意療效﹝3，4﹞。但此4種驅銅藥的療效不一，也均有不同程度的不良反應，報告如下。
材料與方法
1 一般資料
372例HLD患者皆為1990～1996年間住院確診的病人，臨床症狀體征及銅代謝檢查均符合診斷標準〔5〕。其中男233例，女139例；年齡6～58歲，平均20.98±8.78歲。病程1個月～23年，平均3.89±4.18年。臨床表現分型參照我所分型法〔5〕。
2 方法
所有患者均于治療前2週停服任何影響銅、鋅、鐵、鈣等微量元素及宏量元素的藥物，治療期間一律予規定的低銅飲食。50例患者入院後用DMPS 5mg／kg加入10%葡萄糖溶液20～40ml稀釋後緩慢iv，d1 q6h，d2 q8h，d3～d6為bid，6d為1療程，共8個療程，每2個療程間休息2～4d；62例患者口服DMSA膠囊70mg/(kg*d)，bid共4週；240例患者予EDTA 50mg／kg加入5%葡萄糖溶液500～750ml稀釋後靜滴，qd,6d為1個療程，每2療程間隔2～4d，共6個療程；20例患者口服葡萄糖酸鋅560mg，共4週。治療前後記錄患者臨床症狀體征變化及各種不良反應，治療期每日檢測尿微量元素，每週檢查血微量元素，週圍血象，肝、腎功能及心電圖等。統計學處理採用χ2檢驗和t檢驗。
結 果
1 實驗室檢查
1.1 4種驅銅藥對血液微量元素的影響 葡萄糖酸鋅能明顯升高血鋅水平(P＜0.01)，而對血鐵、鈣則無明顯影響；DMSA、DMPS、EDTA對血鋅、鐵、鈣均無影響(P＞0.05)。
1.2 4種驅銅藥對尿微量元素的影響 24h尿微量元素檢測顯示，EDTA對鋅、鐵、鈣均有明顯促排作用(P＜0.01)，尤其對鋅更為明顯，約為療前的10.7倍；DMSA、DMPS和葡萄糖酸鋅則對鋅、鐵、鈣均無明顯促排作用。
1.3 4種驅銅藥對週圍血象的影響 葡萄糖酸鋅對週圍血象無明顯影響；DMSA僅降低血小板(P＜0.01)，而DMPS、EDTA對紅細胞、白細胞、血小板均有顯著降低傾向(P＜0.01)，尤以EDTA組有10例白細胞減少至2.0×109／L左右，4例減少至1.5×109／L，1例產生粒細胞缺乏症。
1.4 4種驅銅藥對肝腎功能的生化指標影響 DMPS組有3例出現ALT增高，EDTA組18例ALT升高，32例出現尿中少量紅細胞、白細胞、蛋白尿。其他各治療組治療前後血膽紅素、白蛋白、ALT、BUN、Cr等指標均無明顯差異。
1.5 4種藥物對心電圖均未見明顯影響
2 不良反應臨床表現
見表1。
表1 4種驅銅藥物不良反應的臨床表現比較
| |
總
例
數
(n) |
惡心嘔吐 |
食欲減退 |
腹脹不適 |
鼻齒出血 |
瘀點瘀斑 |
藥 疹 |
發 熱 |
皮膚潮紅 |
口舌潰瘍 |
關節酸痛 |
口唇異麻 |
(不良反應
總例數/發生率(%)) |
| 葡萄糖酸鋅 |
20 |
4 |
4 |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
25.0 |
| DMSA |
62 |
4 |
10 |
7 |
22 |
12 |
2 |
2 |
6 |
2 |
6 |
2 |
38 |
61.3 |
| DMPS |
50 |
9 |
9 |
3 |
12 |
9 |
13 |
7 |
2 |
4 |
7 |
6 |
27 |
54.0 |
| EDTA |
240 |
34 |
40 |
23 |
41 |
20 |
37 |
30 |
20 |
19 |
32 |
11 |
89 |
37.08 |
20例口服葡萄糖酸鋅HLD患者，14例獲改善(70%)，5例(25.0%)出現不良反應；62例口服DMSA膠囊患者，48例(77.4%)獲改善，38例(61.3%)出現不良反應；靜注DMPS的50例中，39例(78.0%)獲改善，27例(54.0%)出現不良反應；EDTA靜滴240例中，症狀改善140例(58.3%)，89例(37.1%)出現不良反應。不良反應出現率依次為DMSA＞DMPS＞EDTA＞葡萄糖酸鋅(χ2＝18.691，P＜0.01)。所出現的不良反應中，以胃腸道、過敏反應、凝血系統不良反應為多見。胃腸道反應發生率依次為鋅劑＞EDTA＞DMPS＞DMSA(χ2＝10.381，P＜0.025)；過敏反應依次為DMPS＞EDTA＞DMSA＞鋅劑(χ2＝11.977，P＞0.05)；凝血系統不良反應依次為DMSA＞EDTA＞DMPS＞鋅劑(χ2＝5.44，P＞0.01)。
討 論
DMSA和DMPS均為巰基類金屬絡合劑，動物實驗和臨床研究證實對HLD的體內蓄積銅有促排作用，臨床療效也十分確切〔4，6〕。作者等曾以DMSA膠囊及DMPS鈉鹽注射劑治療HLD，有效率分別達77.4%和80.0%。本文資料顯示DMPS、EDTA、葡萄糖酸鋅等對HLD均有良好的治療效果。且4種驅銅藥雖無青霉胺引致的嚴重肝、腎功能損害，但均有著程度不同的不良反應。
1 胃腸症狀
葡萄糖酸鋅有4例(20%)產生惡心、嘔吐、納差等胃腸道症狀；DMSA 10例(16.1%)出現胃腸道不良反應。胃腸道不良反應以鋅劑最多見(χ2＝10.38，P＜0.01)。
2 過敏反應
4組中3組病人見藥物性皮疹、皮膚潮紅、發熱。DMPS組出現13例、DMSA組出現6例、EDTA組出現37例，分別佔其不良反應總數的48.1%、15.8%、15.4%；鋅劑組未出現過敏反應。表明DMPS過敏反應最多見(χ2＝11.9，P＜0.01)。
3 血液系統不良反應
血液系統不良反應臨床表現以皮膚及鼻粘膜出血、皮膚瘀點瘀斑為多見。DMSA組出現22例，EDTA組出現41例，DMPS組出現12例，分別佔其不良反應總數57.8%、46.0%、44.0%。鋅制劑未見任何血液系統不良反應。實驗室檢查表明DMSA、DMPS和EDTA均有明顯的抑制血小板的作用。DMPS和EDTA還對WBC、RBC有不同程度抑制作用，且2組分別有3例和4例WBC降至1.5×109／L以下，應引起注意。
4 肝腎損害
在鋅劑和DMSA治療組未出現肝、腎損害，與作者先前的觀察結果一致〔3，4〕。DMPS和EDTA組分別出現ALT一過性升高3例和18例，EDTA組有32例(13.3%)患者尿中有少量紅細胞、白細胞及蛋白尿。文獻報道，DMSA進入體內能與Cu2+結合形成離解度低、毒性小的硫醇化合物排出體外，對肝、腎均無損害〔4〕。而EDTA在體內不代謝，約98%以原形從腎髒排出，大劑量EDTA能使腎髒部分重要酶系統內的金屬離子被絡合而失活，近端腎小管管壁細胞壞死脫落，甚至阻塞腎小管，引起中毒性腎病，臨床出現尿蛋白，紅細胞、白細胞及管型，嚴重者可發生腎功能衰竭〔5〕。
5 過度絡合綜合征
由于長期使用金屬絡合劑，體內某些微量、宏量元素被過多絡合後從尿中排出，臨床出現尿痛、關節酸痛、口角炎、陰囊炎、皮炎、寒戰等過度絡合綜合征表現〔5，9〕。Henkin等曾報告口服D-PCA治療HLD引起上述症狀，證實與缺鋅有關，補鋅後均恢復正常〔8〕。本文資料顯示除鋅劑外其他3組排銅藥均可出現此綜合征，症狀以關節酸痛、口角潰瘍多見，且以EDTA最明顯。實驗資料也證實EDTA有明顯促排鋅、鐵、鈣的作用。各組于治療間歇期補充鈣、鐵、鋅劑後上述綜合征表現均消失。
6 臨床應用驅銅劑的幾點體會
① 由于HLD是銅沉積引起全身各組織、器官不同程度損害，故選擇驅銅劑時應盡量考慮已受損的髒器功能與可能產生的藥物不良反應；②治療過程需定期檢查，以早期發現可能出現的不良反應。輕者如輕度白細胞減少，予核苷酸、輔酶A等治療後大多可恢復；對肝、腎功能損害，進行性白細胞、血小板減少者，應暫停或更換藥物；③強驅銅劑長期應用，可能出現過度絡合綜合征，尤以EDTA最明顯，故應注意補充必需微量元素。
參 考 文 獻
1 Walshe JM. Wilson's disease. In:Vinken PJ,Bruyn GW,Klawans HL.Hand book of clinical neurology. Vol.5. New York:EIsevier Science Publishers, 1986. 223～238
2 楊任民，鮑遠程，江停戰，等.青霉胺副反應的探討.新藥與臨床，1986，5(2)︰91
3 楊任民，鮑遠程，胡紀源，等.葡萄糖酸鋅治療肝豆狀核變性31例.新藥與臨床，1989，8(4)︰201
4 張穎冬，楊任民.二巰丁二酸膠囊對肝豆狀核變性的治療評價.新藥與臨床，1990，9(2)︰73
5 楊任民.肝豆狀核變性.第1版.合肥：安徽科學技術出版社，1995.167～168；183～185；244～245
6 Aposhian HV.DMSA and DMPS-water soluble antidotes for heavy metal poisoning. Ann Rev Pharmacol Toxical, 1983,23︰193
7 楊任民，鮑遠程，楊興濤，等.5種驅銅藥對肝豆狀核變性患者排銅效果的比較.新藥與臨床，1987，6(6)︰341
8 Lerner S.Taste dysfunction and penicillamine. J Amer Med Assn, 1976,236(3)︰250
9 孔祥瑞.必需微量元素的營養生理及臨床意義.第1版.合肥：安徽科技出版社，1982.254～255
(收稿：1997--06--16 修回：1997--12--08)
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