肝癌外科的研究與進展

　　齊魯腫瘤雜志1999年第6卷第2期

　　週信達

　　關鍵詞：肝癌　外科治療

　　近半個世紀，肝癌外科的研究大致經歷了幾個階段：50年代對肝髒解剖有較多認識，開展了大肝癌規則性切除；60年代肝移植問世；70年代甲胎蛋白（AFP）檢測用于普查，開闢了小肝癌早診早治；80年代局部治療和綜合治療進展，使部分不能切除肝癌經綜合治療縮小後獲二期切除；90年代隨著分子生物學的發展，開展了肝癌切除術後復發轉移防治的研究，並成為當前肝癌研究的熱點。我國在某些方面的研究已達到國際先進或領先水平。

　　近年肝癌外科的進展大致包括：早切、二期切、復發癌再切、難切部位肝癌一期切除、切除術以外的外科治療和肝移植等。

　　1早切、二期切、復發癌再切

　　在高危人群和體檢人群中開展AFP和B超檢測使小肝癌的檢出率有顯著增加。據上海醫科大學中山醫院肝癌研究所40年（1958年1月～1997年12月）經病理證實的3227例資料，小肝癌（≦5cm）比例1958～1967年佔1.7％（2／118）、1968～1977年佔8.1％（29／356）、1978～1987年佔21.4％（153／715）、1988～1997年佔36.3％（740／2038）。全組手術切除（2276例）後5年、10年生存率分別為44.3％、33.2％；其中小肝癌（861例）分別為65.5％、47.6％，大肝癌（＞5cm，1415例）則分別為30.5％、24.2％。生存5年以上328例，其中小肝癌佔57.0％（187例）。因此，小肝癌早期切除對提高療效仍起重要作用。不能切除肝癌縮小後二期切除（93例）5年生存率為64.5％。肝癌復發再切除（202例）後5年生存率為35.4％。孤立性肺轉移癌手術切除（8例）後平均生存10年5個月（8個月～19年6個月），如從第一次肝癌切除後算起則平均生存13年2個月（1年4個月～23年2個月）。因此，對不能切除大肝癌通過綜合治療縮小後二期切除以及對復發或轉移癌再切除，對進一步提高肝癌療效有重要意義^﹝1，2﹞。

　　2 難切除部位肝癌一期切除

　　近年肝癌手術切除率顯著提高，手術死亡率顯著下降。據我所資料，1958～1967年手術切除率為20.3％（24／118）、1968～1977年為27.5％（98／356）、1978～1987年為39.9％（285／715）、1988～1997年為71.5％（1457／2038）。而手術死亡率則明顯下降，1958～1967年為16.7％（4／24）、1968～1977年為16.3％（16／98）、1978～1987年為3.2％（9／285）、1988～1997年為1.2％（17／1457）^﹝1，2﹞。肝癌手術切除指征較前有所擴大^﹝3，5﹞。對中央型肝癌，特別是Ⅷ段和Ⅰ段肝癌切除技術不斷提高；對合並門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈較局限的癌栓採用積極的外科治療；對肝癌合並門靜脈高壓、食道靜脈曲張的治療亦更趨積極；對肝癌伴有肺轉移者，如肝癌巨大有破裂危險者，也可考慮切除肝癌後再行介入治療；對肝癌合並嚴重梗阻性黃疸者，如黃疸系膽總管癌栓或腫瘤壓迫所致，也可考慮手術去除膽管內癌栓或置內支架以緩解黃疸延長生命。一般而言，目前多數學者不主張對大肝癌作姑息性切除。

　　3切除術以外的外科治療

　　切除術以外的外科治療地位逐步提高。這些治療包括肝動脈結扎、插管、冷凍、微波、術中瘤內無水酒精注射等。我所235例肝癌冷凍治療的5年生存率為39.8％，其中80例小肝癌為55.4％；進一步分析5年生存率提示，78例單純冷凍治療為26.9％，58例冷凍加肝動脈結扎插管者為39.6％，27例切除加冷凍治療殘留癌灶者為46.0％，72例冷凍後切除者達60.4％。肝動脈插管＋結扎為主綜合治療（124例）似優于姑息性手術切除（176例），5年生存率分別為18.1％和12.5％^﹝6～8﹞。

　　4肝移植

　　肝移植近年發展較快。迄今，全球肝移植數已超過6萬例，最長生存29年。我國自1971年起開展臨床肝移植，迄今總數已超過100例，最長生存4年^﹝9﹞。過去認為肝癌是肝移植的較好指征。近年隨病例數增加和術後隨訪期延長，發現療效並不理想。其根本原因是術後復發率高（60％在術後6個月內復發）。一旦腫瘤復發，多數在短期內死亡。近年國外報道，對小肝癌而言，肝移植的療效優于切除。因肝移植不僅切除了肝癌，而且切除了肝癌多中心發生的土壤------肝硬化。發展中國家肝癌高發區，因供肝來源、合並HBV、HCV感染和經費等問題，目前仍難推廣。

　　5復發轉移的研究

　　肝癌手術切除後復發轉移是影響療效的主要因素之一，也是當前肝癌研究的熱點。我所過去資料肝癌切除術後5年復發率為61.5％，小肝癌為43.5％。比較術後5年內復發與未復發組臨床資料表明，普查發現、γ－谷氨酰轉肽酶（γ－GPT）值較低、TNM分期早期、瘤體≦5cm、門靜脈無癌栓、術後輔以免疫治療等6項指標是復發率低的主要因素^{﹝10～12﹞}。亞臨床復發的發現途徑及治療原則與亞臨床肝癌基本相似。術後定時、長期隨訪極為重要，再手術是主要治療方法。

　　肝癌復發轉移研究近年進展主要有以下幾方面^{﹝13～16﹞}。

　　（1）建立轉移動物模型和細胞株。研究肝癌復發轉移，首先要有動物人肝癌轉移模型和細胞株。我所經過多年努力，在國內外首先建立了裸鼠人肝癌轉移模型，已傳70餘代，仍保持遺傳特性。同時也首先建立了人肝癌高轉移潛能細胞株，已傳70餘代，為研究肝癌轉移提供了寶貴模型。

　　（2）復發轉移預測指標研究。如能找到一個敏感的標志物，在腫瘤轉移之前預測肝癌轉移的發生，在臨床微轉移灶形成之前，就能作出早期診斷，在臨床實踐中有重大意義。近年我所從病理水平、細胞水平和分子水平，在血清和切除標本中研究、尋找標志物。初步發現，有些癌基因、生長因子和其他因子與肝癌侵襲性呈正相關，p16（CDKN2）突變、p53、p21、H-ras、c-erbB-2、mdm2、轉化生長因子（TGF）α、表皮生長因子（EGF）受體、血管內皮生長因子（VEGF）及其受體（KDR）mRNA、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）、血栓調節蛋白（Thrombomodulin）等；有些則呈負相關，nm23-H1基因、Kai-1基因、TIMP-2等。有些細胞外基質與肝癌侵襲性呈正相關，基質金屬蛋白酶（MMP-2）、細胞間粘附分子-1（ICAM-1）；而有些則呈負相關，上皮鈣粘蛋白（E-cadherin），整合素α-5（Integrinα-5）。上述結果為臨床研究肝癌侵襲轉移的預測指標提供了實驗依據。

　　（3）幹預治療。我所在裸鼠人肝癌轉移模型上進行實驗性幹預治療。初步研究表明，反義H-ras能誘導更多T淋巴細胞去攻擊肝癌細胞的雙功能抗體（抗CD3／抗HBX）、基質金屬蛋白酶抑制劑BB94、腫瘤血管生成因子抑制劑TNP-470、蘇拉明（Suramin）、鈣通道阻斷劑（CAI）以及VEGF反義寡核苷酸等，在轉移模型的實驗性治療中均可抑制腫瘤生成和減少肺轉移灶的形成。上述結果為臨床幹預治療提供線索。

　　展　望

　　肝癌復發轉移是一個十分復雜的問題，但又是必須攻克的難題。展望未來，肝癌復發轉移的研究將建立在生物學的基礎上，肝癌根治性切除後生物治療可能佔重要地位，尤其是在提高機體免疫功能方面。單一措施恐難達防治目的，綜合序貫治療可能是一方向。盡管在實驗研究中發現了不少有發展前景的預測和治療措施，但成為臨床有用的常規治療措施還需做大量探索。

　　作者單位：上海市（200032）　上海醫科大學中山醫院肝癌研究所

　　參考文獻略