鋅、銅與胎兒發育

　　國外醫學婦幼保健分冊1999年第10卷第4期

西安市第四醫院婦產科（710004） 葉連紅（綜述）

西安醫科大學第一臨床醫學院 李桂林 吳玲（審校）

　　 摘　要 微量元素鋅、銅在胎兒發育過程中的許多環節上起重要作用，孕婦鋅、銅的缺乏將導致IUGR的發病。本文重點闡述鋅、銅在各項生理、生化基礎及系統調節和功能上引起IUGR的影響機制。

　　主題詞：1.鋅 2.銅 3.胎兒宮內發育遲緩 4.致病機制

　　胎兒發育的基本過程取決于胎兒本身的生長能力、母體供給營養的情況和有無妨礙發育的不良因素。因此凡可能降低胎兒生長能力或限制胎兒生長的因素，均可導致胎兒宮內發育遲緩（Intrauterine growth Retardation，IUGR）。孕婦營養是影響胎兒生長的一個重要因素，其中微量元素鋅、銅更為重要。

　　鋅、銅在機體中主要以金屬酶和金屬蛋白的形式存在，因此組織、細胞中的含量將直接調節著這些酶的活性，控制著各種代謝過程。

　　胎兒發育可概括為分化、形態形成和生長三個相互聯系的階段，出生體重是評價胎兒生長發育的主要指標之一。Wells等（1987年）研究表明母體白細胞鋅濃度與胎兒出生體重呈正相關，IUGR胎兒的母體白細胞鋅濃度低下；Arnaud等（1994年）報道新生兒血清銅含量與頭圍、身長呈正相關；Vaquero等用不同食物喂養小鼠研究也證明營養不良的母體胎兒易出現足月低體重兒，特別是食物中鋅、銅含量明顯降低時^[1]；Wada也提出妊娠中鋅、銅等微量元素的缺乏有不良妊娠結局；Tamura總結了鋅與妊娠結局的關系後提出補鋅與出生體重及頭圍呈正相關^[2]，因而孕婦鋅、銅缺乏與IUGR的發生率有明顯關系。

　　 1．鋅、銅對細胞學基礎方面的影響

　　鋅在細胞分化發育過程中的作用十分重要 ，如胎兒DNA聚合酶及胸腺嘧啶核苷酸激酶等重要的含鋅酶活性下降，將導致NDA、RNA合成減少，蛋白質合成障礙，影響細胞繁殖週期，阻礙細胞從G2期進入S期；在DNA合成的後期，鋅也可以通過影響染色質的凝縮來調節細胞的有絲分裂，或者影響有絲分裂梭狀體裝配為微管的過程，使得細胞數量減少，胎兒不能正常發育。

　　鋅指蛋白質（Zinc Finger Protein）直接參與了基因表達的調控，1983年Hanas等人在研究爪蟾卵母細胞時，發現RNA聚合酶轉錄5 sRNA基因時需要一個轉錄因子TFⅢA，TFⅢA不但能識別位于5sRNA基因內控區的35個堿基片段，而且能與其結合形成一個7s的RNA-蛋白復合物，該復合物分子內均含有鋅離子，鋅離子在TFⅢA與目標DNA結合時是必需的，是基因調節蛋白的“端倪”。

　　銅通過胺氧化酶影響結締組織、骨骼膠元蛋白、血管彈性蛋白合成；通過銅藍蛋白使鐵在轉移中的利用受影響，銅缺乏時可造成貧血；並通過含銅金屬酶細胞色素氧化酶使氧化磷酸化發生變化而影響ATP生成，同時在鐵卟啉中對鐵與氧分子之間的電子傳遞起作用而影響細胞呼吸鏈；如發生銅缺乏致神經遞質兒茶酚胺的生物合成第三步受阻，可造成胎兒神經系統發育障礙，出現低體重兒。

　　超氧陰離子自由基（O-2）是生物體內有氧代謝的產物，是造成氧的毒性和輻射損傷作用的主要原因。生理情況下，機體只產生少量的自由基，而且存在于抗氧化酶（Antioxidase）和抗氧化劑兩種保護系統中，當銅、鋅超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）減少，則自由基不斷進行反應，造成脂質過氧化物的堆積，有害的氧化作用增強，從而引起相應的胎盤損害^[3,4]。

　　鋅主要結合在膜蛋白和磷脂帶負電荷的基團上，從而影響膜的流動性和穩定性。缺鋅時，膜的轉運力下降，進而引起物質轉運至細胞內減少。

　　 2．鋅、銅對物質代謝的影響

　　Kathleen用富鋅食物和缺鋅食物喂養小鼠28天的對照研究，證明鋅缺乏小鼠味覺減弱，對食物選擇發生變化，進食碳水化合物明顯減少^[5]。而含鋅酶紅細胞碳酸酐酶Ⅳ在味覺機制中起作用，人體會因為其缺乏而使味覺減低^[6]，直接影響胎兒營養。所以味覺的減弱使孕婦攝入食物的數量減少。

　　在實驗中也表明^[5]，鋅缺乏鼠即使同對照組一樣消耗同樣的能量，丙酮酸激酶表達也明顯減弱，提示鋅缺乏可能使胰島素在合成和發揮作用上減弱；肝的糖酵解作用也因鋅缺乏而減弱，使小鼠從利用碳水化合物而獲得能量方面發生障礙。

　　當妊娠糖代謝增加時銅藍蛋白和血漿銅也隨之增加，因而當銅缺乏時糖代謝也受影響。

　　在脂類代謝上，有文獻報道缺鋅可使高密度脂蛋白膽固醇下降，而Koo與Williams則發現缺鋅可使低密度脂蛋白膽固醇下降。盡管機制及結果仍有爭論。但總的來說，缺鋅時由于食物轉化率降低，葡萄糖利用度下降可導致脂肪分解代謝增加，使體重下降明顯。

　　對蛋白質代謝的影響，缺鋅時可降低氨基酸融合到蛋白質中的速率；促使蛋白質及核酸的降解加快，所有這些異常都發生在需要加速細胞分裂的組織或器官中，可減少細胞大小的增長和細胞數目。

　　 3．鋅、銅對內分泌方面的影響

　　近來發現內分泌調節因子也參與胎兒發育，許多細胞因子也參與了調節，如胰島素樣生長因子系統，表皮生長因子，轉化生長因子，成纖維細胞生長因子等。因能量和蛋白質的攝入減少導致的鋅缺乏將抑制胰島素樣生長因子-1（Insulinlike growth Factor 1，ICF-1），生長激素受體和結合蛋白（IGFBPS）的濃度^[7,8]。營養攝入是IGF-1濃度的主要調節因素，所以IGF-1是被用于做營養狀態的標記物^[9]。近期實驗得出蛋白和鋅缺乏也可在IGFBPS的穩定性和血清IGF-1的清除中起作用^[10]，是靠影響其活性而調節生長發育的^[7]。

　　胎盤產生的前列腺素是胎兒循環中前列腺素的來源，而胎兒體液內的前列腺素變化對胎兒發育起影響作用。實驗將孕婦18週流產的胎盤組織與F₂α(Prostaglandin，PG)一起培養，可使胎盤組織中的血流發生減少，從而改變了胎盤多肽激素的產生。研究發現，孕婦缺鋅時可使胎盤內前列腺等血管活性物質增加，使PGF₂α升高，胎盤血管收縮，引起胎盤灌注量減少，更加影響鋅的轉運，造成輸送到絨毛間隙氧和營養物質的減少，阻礙胎兒生長。

　　胰島素是以晶態或亞晶態（Paracryst alline）鋅-胰島素的形成存在于胰髒的分泌腺中的，與鋅蛋白結合，或圍繞鋅離子形成絡合物而更好地發揮作用。因而當鋅缺乏時則胰島素合成、貯藏、分泌和激素活性降低，脂肪細胞對葡萄糖的利用率大大降低。但近期一項研究對此持異議，提出鋅缺乏時血清胰島素未減低，其機制不明^[5]。

　　人體類糖皮質激素受體含有與一系列調節蛋白或結合蛋白中象鋅指蛋白相似的結構域，因而鋅也控制著激素與受體的結合過程。

　　 4．鋅、銅對免疫功能的影響

　　4．1對特異性免疫細胞的影響

　　T、B淋巴細胞受有絲分裂原或抗原刺激而被活化，是機體免疫系統發揮免疫應答作用的先導階段。Neves觀察人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency Virus HIV+）無症狀個體的淋巴細胞增殖反應提出鋅對有絲分裂有影響^[11]。動物實驗表明，成年鼠喂食低鋅食物2週，在外週血及脾組織中T、B細胞數均減少，外週血淋巴細胞和巨噬細胞濃度最終減少約75%。經多年動物、人體實驗得出結論，缺鋅時，胸腺、脾髒發生明顯萎縮，骨髓中有核細胞減少1/3，所有B淋巴細胞和其前體減少75%^[12]。在恆河猴胎仔期鋅缺乏可致丙種球蛋白減少，而缺鋅鼠既使在嬰兒期喂養正常鋅含量的食物，也可觀察到因胎兒期鋅缺乏導致的直至成人期的免疫抑制。銅缺乏時，循環中粒細胞數減少，但其機制未明^[13]，表現為T細胞數量減少和T、B淋巴細胞對淋巴細胞有絲分裂原的反應降低。

　　因而，鋅、銅的減少首先引起免疫細胞的減少，阻礙了免疫細胞的功能。正常情況下，自身T細胞在抗原提呈細胞（Ia+）的Ia分子刺激下發生的增殖反應為混合淋巴細胞反應（Mixed lymphocyte Reaction,MLR）可阻斷抗體對胎兒父親抗原的抑制，這一反饋抑制回路失調，則出現了IUGR婦女的單核細胞與對第三者的男性單核細胞的MLR相比較，對其丈夫的MLR顯著減少（P＜0.01）的結果，使抗體對胎兒父親抗原反應增強而引起胎兒發育受限。缺銅時T細胞對各種刺激原的反應性均低，缺銅小鼠的脾細胞在單向混合淋巴細胞培養中，無論是作為反應者還是刺激者，混合淋巴細胞反應都降低。而另一方面，T、B細胞的減少使母體淋巴細胞對胎盤抗原無反應或抑制時，就不能發動免疫維持機制而減少分泌多種細胞激肽，結果是胎盤變小，不能充分發揮其功能。

　　4．2對細胞因子的影響

　　已有結果表明，鋅缺乏影響著細胞因子，白介素（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6），幹擾素（IFN-T、IFN-a），腫瘤壞死因子（TNF-a），這些因子影響著T、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞（NK）的發育和活性^[12]。IL-2為調節淋巴細胞激活、分化的細胞因子，IL-4對胎盤有保護作用，防止NK細胞對滋養層的損傷，還調節顆粒上皮細胞分泌巨噬細胞集落刺激因子（Macrophage-Colony stimulating Factor,M-CSF），而M-CSF能刺激造血母細胞繁殖、分化並形成細胞集落，是人類胎盤發育過程的調節因子^[14]。Sautos neto等報道缺鋅影響單核巨噬細胞產生和分泌IL-1和TNF-a, TNF-a也能刺激淋巴細胞的增殖反應，而多種細胞因子均參與胎盤的生長發育與侵襲性的調控^[15]，缺鋅將影響到胎盤的正常發育和功能。

　　銅缺乏時IL-1、IL-2產生的動力學發生變化，IL-5不能產生。

　　4．3對細胞凋亡機制的影響

　　細胞凋亡（Apoptosis）是細胞為了維持內環境穩定，由基因控制的自主有序的細胞死亡，是多細胞生物更新正常細胞和清除異常細胞的重要手段，參與機制生殖、胚胎發育、免疫等生理過程。

　　Smith等對比了43例正常妊娠胎盤和23例IUGR胎盤中的細胞凋亡情況，結果發現，正常胎盤中有核細胞凋亡比例平均為0.14%，而IUGR胎盤為0.24%，P＜0.05。可以估計胎盤細胞凋亡速度變快可能導致IUGR^[16]。

　　鋅通過鋅依賴酶、鋅指蛋白等直接或間接影響細胞信號傳導及基因表達。當鋅缺乏時，為了維持細胞內環境的穩態。一些特異基因自主表達，誘導凋亡造成胎盤過度損害。

　　 4．4影響免疫功能的機理

　　可能與膜細胞和功能改變，蛋白質合成和膜受體數目減少，幹擾輔助細胞的抗原提呈和酶活性改變有關。

　　 5．其它方面

　　近期發現如改變母體鋅代謝，在鋅減少的情況下與低體重兒的母體甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein，AFP）升高有關，甲胎蛋白有免疫抑制作用，可推測為母體AFP升高與缺鋅有關^[17,18]，進一步導致IUGR，至于何為因果，尚需進一步研究。

　　鋅、銅對胎兒的發育有重要影響，關于銅的影響機制目前研究還不充分，但何種檢測指標能更好地反映母兒的鋅、銅狀況仍有爭議，需進一步研究。總之適當補充圍產期鋅、銅，將會改善母、兒健康狀態，為優生優育打好基礎。

　　主要參考文獻

　　[1]Vaquero MP，Navarro MP.Reprod Nutrden，1996：36(3)：333～344

　　[2]Tamura T，Nutr Res，1996；16(1)：139～181

　　[3]Myatt L，Eis AL， et al.J Histochem cytochem.1997；Oct，45(10)：1433～1438

　　[4]Squali Houssai FZ， et al.Biomed pharmacother，1997；51(8)：349～351

　　[5]Kathleen J，Kennedg，et al.J Nutr，1998：43～49

　　[6]Henkin RI.Fased J，1996；10：676A

　　[7]Mc Nall AD，Etherton TD，et al.J Nutr，1995；125：874～879

　　[8]Clegg Ms，et al.Metabolism，1995；44：1495～1501

　　[9]Ketelslegers JM，et al.Metabolism，1995；44(suppl)：50～57

　　[10]Amanda Devine，et al.Am J Clin Nutr，1998；68：200～206

　　[11]Ineves JR AL，et al.Clin Exp Immunoi，1998；111：264～268

　　[12]Shan Kar AH，Prasad AS，Am J Clin Nutr，1998；68(suppl)：447～463

　　[13]Perival SS.Nutr Rev，1995 Mar；53(3)：59～66

　　[14]Murakawa H，et al.J Repord Immunol，1998；37(2)：163～170

　　[15]Mc Cracken，et al.J Endocrinol，1996；49(2)：249～258

　　[16]Smith Sc，Baker PN，Symonds EM，Am J obster Gynecol，1997；177：1395

　　[17]Kowalczyk TD，et al.Obster Gynecol，1998；Mar，97(3)：396～400

　　[18]Harold H，Sandstead，et al.Am J Clin nutr，1998；68(suppl)：470～475

　　[19]岑小波?國外醫學衛生學分冊，1999；26（1）：22～25

錄入：惠冬利

校對: 白豔萍