深低溫體外循環腦保護技術的實驗研究與臨床應用

　　國外醫學心血管疾病分冊1999年3月第26卷第2期

　　上海第二醫科大學新華醫院小兒心胸外科（200092）

　　王順民綜述 蘇肇伉 徐志偉審校

　　摘要 深低溫停循環灌注若應用不當對中樞神系統具有一定的損害，本文通過實驗與臨床兩方面綜述幾種在深低溫條件下的腦保護技術，旨在進一步完善深低溫體外循環技術。

　　關鍵詞：體外循環 深低溫 腦保護

　　深低溫體外循環灌注技術50年代誕生以來，已成功地應用于嬰幼兒心內直視手術中。但深低溫尤其是停循環對中樞神經系統暫時或持續性的損害卻報道不斷。資料表明，深低溫停循環(DHCA)，術後中樞神經系統並發症發生率高達4%～25%^[1]。如何改進深低溫條件下腦保護技術一直為學術界所關注。

　　為了彌補DHCA對中樞神經系統的損害，若幹腦保護技術正從實驗步入臨床，目前較流行的研究主要集中在：深低溫低流量技術(DHLF)、血氣管理方法、腦保護液順行或逆行灌注、藥物治療等。本文就深低溫腦代謝生理及幾種腦保護技術作一綜述，以供臨床參考。

　　1深低溫條件下腦血流量與腦氧代謝率

　　低溫是腦保護的主要措施，在低溫條件下腦血流動力學與腦氧代謝均有顯著變化。在生理狀況下，當動脈平均壓波動于50～150mmHg時，腦血管通過自身的擴張與收縮，使腦血流量(CBF)維持在穩定值，以保證腦氧代謝(CMRO₂)的需要，即存在CBF/ cMRO₂偶聯。而一些非生理因素如低溫、高碳酸血症、腦病理變化均能幹擾CBF/ cMRO₂偶聯^[3]。Greeley等^[3]經臨床研究證實，在低溫18℃～37℃範圍內，降溫與CBF減少存在著直線關系，而與CMRO₂下降呈指數關系。因而在深低溫時CBF/ cMRO₂偶聯近乎喪失，比值隨降溫而增加，原因在“深低溫誘導的腦血管麻痺”^[4]。

　　除低溫外，CBF/ cMRO₂偶聯尚受到血CO₂張力、灌注壓及流量的影響。動物實驗顯示，在深低溫條件下，CBF與灌注平均壓正相關，若扣除後者影響，CBF無明顯差異^[5]。Kem等^[6]的臨床研究顯示，在排除其他因素影響後，動脈血CO₂張力與CBF呈正相關，且此相關關系隨低溫(18℃～22℃)及低齡（＜1歲而減弱。在深低溫條件下，腦血管自身調節喪失，灌注流量對CBF起決定作用，即“流量依賴”。如何確定深低溫狀態下流量與停循環時限以保證 cMRO₂目前仍無統一標準。

　　體外循環降溫期一般提倡20～30分鐘，在兩組分別降溫20與12分鐘的對照中，前者 cMRO₂下降更甚，有利于腦保護^[4]。Jonas^[7]的臨床分析認為降溫期時限的不足與術後認知障礙有關。Watanabe等^[8]的實驗顯示，鼻咽溫20℃停循環60分鐘已出現腦組織的酸中毒，顯然即使在深低溫條件下， cMRO₂仍維持較低水平，若停循環時限過長，無氧代謝所積聚的乳酸將影響細胞結構的完整。升溫期，由于腦血管阻力仍維持較高水平，而且酸性代謝產物使參與能量代謝酶的活性低下，因而CBF/ cMRO₂難以達到正常水平，所欠氧倆未能及時償還，也是導致術後神經系統損害因素之一。

　　2 DHL腦保護技術

　　深低溫停循環要求在規定時間內完成心內操作，難以達到復雜先心病手術需要。目前，臨床上以DHLF灌注來彌補。與DHCA相比，DHLF能顯著改善腦氧代謝，為手術提供較充分的時間餘地^[7]。

　　在動物實驗中，Kawata等^[9]在1小時的停循環與低流量對照中發現，當鼻咽溫18℃時，低流量組腦組織磷酸肌酸、ATP、酸堿代謝狀況較停循環組有明顯改善。Watanabe等^[8]的實驗甚至認為肛溫低于20℃時，120分鐘25ml(kg•min)低流量灌注，細胞內代謝狀況好于停循環60分鐘。在低流量的定位中，Swain等^[10]指出，鼻咽溫18℃～20℃低流量10～15 ml(kg•min)可保證腦的耗氧量,而5ml(kg•min)則表現為細胞內酸中毒及ATP耗竭.

　　在臨床研究方面，Newburger和Bellinger等^[11,12]對DHCA與DHLF兩組隨訪對照，發現DHCA組術後48小時內癲癇波的發生率顯著高于DHLF組，DHCA組肌酸酶B(CKBB)釋放量增多，提示腦組織有較重的損害。隨訪中發現，DHCA組智商值(Bayley score)較低流量組低，且該值與停循環持續時間呈反比。國內徐志偉等^[13]也在90年代對動物與臨床研究中發現，肛溫20℃流量25ml(kg•min)有利于升溫後腦功能的恢復。

　　dHLF對腦保護的負面報道較少，Scheller等^[14]指出，18℃流量10ml(kg•min)維持1小時，神經元內高爾基體損害較DHCA為重。

　　3血氣管理技術對腦功能的影響

　　體外循環中血氣管理方法概括有三種：pH穩態法、α穩態法、pH→α穩態法，後者是近年來新的管理方法，其效果尚待論證。

　　所謂pH穩態，即在任何溫度條件下，均保持動脈血pH值7.40，監測血氣需溫度矯正，轉流降溫期需額外吹入CO₂,以維持CO₂張力。而α穩態只要求動脈血氣pH值在37℃時為7.40，無需溫度矯正。

　　在中度低溫（28℃）條件下，α穩態能有效地保護腦血管的自身調節及CBF/ cMRO₂偶聯，預防細胞內酶功能的失調和酸中毒的發生，較pH穩態更有利于腦保護^[15]。

　　然而在深低溫條件下，腦血管自身調節機制喪失。α穩態的優點受到抑制。在DHCA，腦保護的要點在于停循環前使CBFCO₂有效地下降，以減輕無氧代謝所致的細胞損害^[16,17]。Jonas等^[16]認為，腦部降溫不均勻是腦損害的重要原因，深低溫造成氧離曲線極度左移，可引起溫度相對較高的局部組織缺氧。PH穩態時CBF增加，而且經氧合器額外吹入CO₂可代償氧離曲線左移，使腦部降溫均勻。動物實驗顯示，停循環前，CMRO₂降低較α穩態甚^[17]。Jonasp等^[16]的臨床資料指出，pH穩態組術後智商值高于α穩態組。

　　另外，SkaryakpH等^[17]在動物實驗中，應用pH→α穩態血氣管理，即設定總降溫23分鐘，首先pH穩態18分鐘，再α穩態5分鐘。試圖既保證腦部降溫均勻又改善酸中毒的狀況，並發現pH→α穩態有利于升溫期CMRO₂的恢復，但其作用機理有待進一步論證。

　　4體外循環搏動性灌注、腦保護液灌注及腦保護藥物的應用

　　dHCA再灌注後，搏動性灌注有利于腦微循環及代謝的恢復，減輕缺氧所導致的腦損害。幾組動物試驗證明，在DHCA中採用搏動性灌注，腦組織pH值、 cO₂張力較非搏動性灌注更能有效地恢復，且乳酸含量亦明顯減少^[8]。

　　腦保護液灌注目前多採用含氧不含鉀晶體，灌注方法有順灌（經頸內動脈）和逆灌（經頸內靜脈），也可分為持續性灌注與間歇性灌注。動物實驗表明^[18]，停循環每15～20分鐘順行灌注4℃冷晶體腦保護液,有利于降低腦溫、改善細胞代謝及減少乳酸積聚。Crittender等^[19]認為,腦保護液順灌無論在腦代謝保護或術後神經系統檢查均較逆灌好。Safi等^[20]+dDHCA期治療主動脈弓瘤，並採用連續性腦保護液逆灌，所有病人存活，無腦部並發症，說明該技術有一定的臨床可行性。

　　近來，對DHCA研究表明，停循環期谷氨酸受體密度增高，谷氨酸作為中樞神經系統的重要遞質可能誘導對腦組織的毒性反應，其機理可能因谷氨酸積聚而誘導鈣離子內流，並激活脂蛋白酶及促使氧自由基釋放。試驗表明，作為谷氨酸受體拮抗劑的MK801(dpzocipine)，能改善停循環期神經元的損害，促進高能磷酸鍵的復活^[21]。另外，作為鈣通道拮抗劑尼莫地平和蛋白酶抑制劑抑肽酶因具有上述環節的阻斷作用，也可能參加腦保護。

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　　（收稿：1998-02-10 修回1998-11-06）

　　2000-02-25錄入：劉小琴

　　2000-03-02校對：惠冬莉