遲發性運動障礙的治療進展

　　右江民族醫學院學報1999年4月第21卷第2期

廣西壯族自治區龍泉山醫院　週芳珍　（柳州　545005）

　　關鍵詞：遲發性運動障礙 治療進展

　　抗精神病藥所致的遲發性運動障礙（TD），在精神科臨床上是一個嚴重的問題。國內報道^﹝1﹞，長期住院精神病人的TD出現率為14.16％～16.39％；國外報道^﹝2﹞服用抗精神病藥10年後TD的發生率為49.4％；TD一經發生，便影響病人的生活質量，個別可危及生命。目前尚無理想的治療方法。現將近年來治療TD的方法作一綜述。

　　1 溴隱亭

　　TD產生的機理之一可能是黑質紋狀體的多巴胺系統對多巴胺的敏感性增高，反復運用抗精神病藥物治療之後，生化檢查發現多巴胺D2受體數增多。而溴隱亭是DA2受體的強激動劑，可改善DA2－受體超敏狀態，同時小劑量的溴隱亭作用于突觸前的自身受體，而減少DA的合成和釋放。被認為是治療TD的較好的藥物。但對此推理尚有爭議，因其治療TD的效果不肯定。文獻報道^﹝3﹞，26例接受溴隱亭治療的病人中僅有20％的人有一半以上的症狀改善。Lenox等人發現男性病人的效果較好，而老年女性效果較差。治療無效的原因有3個方面：①大劑量時，突觸後受體作用代替了突觸前受體作用；②突觸後的激動作用超過了突觸前的作用，因此增加了多巴胺能的神經傳遞。③由于神經阻滯劑的撤除而加劇了TD症狀，掩蓋了溴隱亭的療效。認為溴隱亭治療TD的最佳劑量可能為7.5mg／d或更低。國內劉嘉森等^﹝4﹞用該藥治療3例因長期大量用酚噻嗪類藥物後出現持續時間長，難于自行緩解的重度TD症狀，並經異丙嗪治療無效，改用溴隱亭治療後症狀大有好轉。劑量為5～10mg／d，治療時間為41天～8個月。症狀好轉後用泰必利維持治療，隨訪12～19個月無復發，說明泰必利可維持溴隱亭的治療。

　　2 抗精神病藥物

　　氯氮平具有強大的抗精神病藥效應而椎體外系反應極小，早期文獻認為氯氮平並不引起TD。它與TD的關系一直是臨床精神醫學中頗感興趣的問題。有的認為氯氮平甚至可用于治療TD。Jeffrey等^﹝5﹞應用氯氮平治療37例患者（其中7例無TD，30例TD），在氯氮平治療平均16.9個月期間7例無TD中亦無一例發生TD。30例TD中16例患者TD的嚴重程度減輕50％以上，統計學處理差異有顯著性。用氯氮平治療的患者第1年緩解率為31％，第2年為34％。對每個患者的療效不同，一些患者獲得改善，另一些則無改善，有4例TD症狀減輕最顯著，例1是男性，他的嚴重軀幹和頸部肌張力障礙在氯氮平治療頭2週得到控制，但停藥後又完全復發；例2為20歲男性，持續用氯氮平約2年，軀幹和頸部肌張力障礙減輕，最後完全消失，而其他部位的舞蹈樣手足徐動症在逐漸減輕後卻持續存在。氯氮平對一些典型舞蹈一手足徐動綜合征患者的效果不明顯，但對嚴重的TD患者的治療效果非常顯著，尤其是遲發性肌張力障礙。氯氮平在6週和治療結束時的日平均劑量分別為653mg和846mg，且發現，TD療效與氯氮平劑量有明顯關系，劑量越高TD改善也越明顯。氯氮平對TD的治療機理還需要進一步研究，其改善TD的可能有3種觀點：①它象傳統的神經阻滯劑一樣暫時被氯氮平所控制。在急劇治療期TD症狀的減輕與上述觀點相符，可是，通過隨訪TD症狀實際上未再出現，因而不支持這一解釋。②氯氮平既不改善、又不直接加重TD，而在沒有引起TD藥物的情況下隨著時間的推移從而使TD症狀減輕。也就是說在缺乏傳統神經鬆弛劑的情況下，可逆性TD患者在用氯氮平治療時可自發緩解，即“被動性”治療效果。③認為氯氮平對TD有“主動”治療作用，即用氯氮平治療後症狀好轉，停藥後症狀又復發，劉浩志^﹝6﹞報道用氯氮平治療2例經多種藥物治療無效的以斜頸為主的TD病人，結果半月～1月餘後TD症狀有所減輕，以後不自動運動消失，頭能擺正，兩側胸鎖乳突肌張力恢復正常，同時精神症狀得到控制，續用該藥治療，TD無復發。劑量為300～350mg／d。氯氮平與TD的關系非常復雜。有人提出氯氮平在極少數人中間也可導致TD。王定省等^﹝7﹞調查115例長期單服氯氮平治療的精神分裂症住院病人中，遲發性運動障礙11例佔9.6％，似乎很低，但與氯丙嗪組（TD病人為17.8％）比較，差異無顯著性。此外有在氯氮平治療中出現TD的個案報道^﹝8～10﹞，所以在使用該藥治療TD時，需密切觀察。文獻報道舒必利是選擇性的D2受體阻滯劑，亦很少發生帕金森氏征，可用于治療TD。國外學者用小劑量舒必利（＜600mg／d）治療15例TD患者，結果大多數TD症狀明顯減輕，其中12例改善尤為明顯，副作用較輕。但國內外均有報道舒必利引起TD的個案。由此可見，因TD的發生機理復雜，治療更加棘手。

　　3 抗氧自由基治療

　　有學者認為抗精神病藥使人體內兒茶酚胺濃度很高，兒茶酚胺代謝產生自由基產物。這些自由基產物引起膜脂過氧化反應的神經毒性可引起TD。維生素E起到清除自由基的作用，由此降低了自由基潛在的細胞毒性作用。文獻報道^﹝11﹞大量維生素E治療15例TD有效，這15例平均年齡40.5歲，精神病程最長26年，最短4年，TD病程平均長達2.5年。維生素E劑量為200～400mg／d，用藥2週後起效，4～6週後效果較明顯，9例有效（66.7％），6例無效（33.3％）。而蔣正華^﹝12﹞報道，用維生素E1200mg／d治療16例TD患者，TD病程平均26.12±12.22年，結果治療前後16例患者的TD狀況無顯著改變。國外報道^﹝13﹞對于神經阻滯劑治療達10年的患者，維生素E400IU，每日3次治療TD，在短期內（6週）並不優于安慰劑，說明維生素E治療TD無效。也有人認為維生素E對TD的總療效並不明顯，病程長者無效，病程較短的患者在服用維生素E後症狀有所改善。馮春霞等^﹝14﹞採用雙盲觀察法用維生素E300～900mg／d治療11例TD患者，結果痊愈3例，有效6例，無效2例。有效者TD病期均在2年以內。其原因可能是：①在TD早期，自由基引起的細胞膜改變是部分可逆的，但在TD晚期，自由基所造成的損害則導致持久的細胞損傷或死亡，此時給予維生素E不再有效；②TD時間長的病人更需要高劑量或更長時間的維生素E治療。以上這些推理有待進一步研究。盡管維生素E對TD的療效仍不十分理想，但對于TD迄今尚無滿意的治療方法時，不妨應用維生素E，特別對于TD病程較短的病人。

　　4 γ－氨酪酸的激動類藥物治療

　　TD的發病機理之一可能是γ－氨基丁酸（GABA）功能低下，GABA能神經傳出障礙可產生多動性不自主運動，用提高GABA濃度的某些藥物進行治療可以改善TD病人的症狀。有人首次于1979年對7例TD病人使用GABA激動劑蠅蕈醇（muscimol）後運動障礙的症狀平均減少了45％。隨後使用其他直接或間接的GABA激動劑藥物均獲得肯定的效果。Gun-vant^﹝15﹞等用氯硝安定治療19例符合頑固性TD研究用診斷標準的病人，分為明顯的肌張力障礙組和舞蹈徐動樣組進行12週的雙盲安慰劑隨機對照交叉試驗治療。氯硝安定為2～4.5mg／d，每週用Smith修訂的運動障礙量表評分1次。結果示治療後運動障礙評分較基礎評分減少37.1％，而安慰劑則顯示無效。該藥對突出的肌張力障礙療效明顯高于舞蹈徐動樣症狀，且氯硝安定對TD的治療作用與鎮靜無關，另外可排除藥物的抗焦慮作用使運動障礙減輕的可能性，因病人的BPRS評分中焦慮分很低，況且藥物沒有明顯的抗焦慮作用。其作用機理是苯二氮受體與GABAA受體構成GABA一苯二氮一氯離子通道復合體，苯二氮類在此對于GABA介導的遞質起易化作用，可視為一種間接的GABA激動劑。有人運用大劑量安定治療TD也獲得一定的療效。

　　5 抗癲癇藥物治療

　　有人使用丙戊酸鈉、卡馬西平治療TD有效。湯慶平^﹝6﹞用卡馬西平300mg／d治療1例嚴重遲發性運動障礙患者，5天後出現療效，15天後症狀完全緩解，以後一直用卡馬西平維持，3月後復診，病情穩定隨診未再復發，其機理可能是卡馬西平提高腦內的GABA濃度，抑制“超敏”DA神經元有關。只為個例報告，無雙盲對照研究，其療效有待于臨床進一步證實，因為TD有自然緩解的可能性。吳恩明等^﹝17﹞報道用雙盲自身交叉對照法觀察了苯妥英（PHT）與安慰劑治療18例TD病人的療效，結果顯示差異有顯著性（P＜0.05），提示苯妥英治療有一定臨床效果，對PHT治療有效與無效組間，在年齡、TD病程、服用抗精神病藥物種類、時間與劑量方面差異無顯著性（P＞0.05）。提示PHT治療TD病人的適應範圍較廣。治療量為400mg／d，分2次服，治療中無明顯副作用。雖然1例（男性66歲）在服用PHT21天時，曾有2次暈倒而停藥，但此種情況是否與PHT應用有確切關系，未能確定。盡管如此，在應用中要注意觀察。有關于PHT控制TD的機理有待進一步探討。文獻認為是PHT選擇地糾正各種原因引起的過高的細胞異常電興奮，但並不幹擾初始的單個衝動，也不損害神經衝動的正常傳遞。

　　6 鈣通道阻滯劑

　　鈣通道阻滯劑治療TD的機理尚不清，可能有類似神經阻滯劑的作用。據認為，神經阻滯劑如呱迷清既是鈣通道阻滯劑，又是具有高度選擇性的多巴胺受體阻滯劑作用。Kushnir等^﹝18﹞用心痛定治療8例TD症狀持續15個月以上的老年（71～86歲）精神病人，心痛定用量為20～80mg／d，治療時間為1～8個月，TD症狀都得到改善，而且病人的情感障礙和高血壓也得到改善，其中5例停用心痛定後症狀又復發。證明心痛定治療TD的療效是確定的。但3例病人不能耐受低血壓而于1～2月後停止治療，其餘5例舒張壓平均下降1.33～2kPa，無不適反應，心電圖無異常。TD在4～8個月完全緩解。在老年人，該藥可產生嚴重低血壓及減少大腦的血液灌注和可能的復發，與鋰鹽、β受體阻滯劑等抗高血壓藥合用可增加毒性。因此不能作為治療TD的安全藥物。馬錢亮^﹝19﹞用氟桂嗪治療1例男性TD患者，在仍然服用原劑量抗精神病藥物時加用氟桂嗪10mg／晚。TD症狀于1週後開始改善，至第6週末大部分症狀消失，但仍存在右手無目的摸下頜及斜肩。雖然該藥並不是治療TD的理想藥物，但其對心髒的傳導和收縮沒有影響，使用又方便，值得推廣。

　　7 腹蛇抗栓酶

　　文獻報道^﹝20﹞，用腹蛇抗栓酶治療12例TD病人，其中口--舌--頰三聯症2例，肢體不自主運動4例，混合型6例，TD持續時間3月～24年。方法為精制腹蛇抗栓酶第1療程劑量0.75U肌注，每日1次，共24次，第2療程1.0U加入5％葡萄糖生理鹽水250ml中靜滴，每天1次，共24天。每個療程之間間隔6天，4個療程結束後，共肌注與靜滴各2個療程，共計4個療程。最高劑量為1.5U／次，按AIMS總分減分率判定療效。結果痊愈6例（50％），顯著好轉33.33％，好轉16.67％，總有效率100％，該藥顯效時間為4週，且隨時間的延長，療效更加顯著。治療中3例出現局部過敏反應，1例于第4療程開始前因過敏試驗陽性而終止治療，3例血壓下降，均不經處理，隨治療的進行，可自行消失。該藥治療TD的機理有待闡明。可見該藥治療TD的效果優于目前任何一種抗TD藥物。然而該藥是針劑，臨床應用不太方便。

　　8 丁螺環酮

　　丁螺環酮（Buspirone）是一種最新的抗焦慮藥物，于1985年正式推向市場。Mcmillen提出丁螺環酮可以降低長期使用抗精神病藥引起的鼠體上DA受體的超敏性。而TD又被認為是突觸後DA受體超敏所致，因而提出該藥能改善TD。幾年後，Moss^﹝21﹞用丁螺環酮治療8例TD病人，TD病程平均為4.4±3.1年，開始劑量為10mg／d，若能耐受每3天增加劑量10mg／d，最大劑量以能耐受副作用為度或不超過180mg／d，持續12週，每週用AMSI評定TD嚴重度，同時用Simpson椎體外系症狀量表、HAM－A、BPRS等評定，結果所有病人的症狀均有輕度或顯著改善，某些人則有戲劇性改善；運動障礙在60mg／d即開始改善，隨劑量增加，治療時間延長，AIMS分持續減低。丁螺環酮劑量大大超過用于抗焦慮的劑量可以治療TD。同時觀察到抗精神病藥所致的運動不能和巴金森綜合征亦獲改善。盡管用藥量大，但副作用卻極輕。還發現該藥對焦慮分改變不顯著，故其抗運動障礙作用不取決于抗焦慮作用。由于劑量大、價格貴、病人經濟有限，該藥在我院住院病人中僅少數應用。其對我國的TD療效如何，有待于今後觀察。

　　此外，尚有報道用心得安、非那根、氯唑沙宗等藥物治療TD有一定療效，同時推拿可作為治療TD的輔助治療。總之，TD的發生機理復雜，TD的治療方法更不盡人意。根據TD的不同類型、病程、年齡等單用或聯用以上藥物治療，對臨床TD症狀的改善有幫助。

　　參考文獻（略）