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維甲酸類化合物預防口腔癌臨床研究進展
上海口腔醫學Vol．8No．21999
作者單位：200011 上海第二醫科大學口腔醫學院口腔頜面外科教研室
劉興坤 綜述 何榮根 審校
提要 維甲酸類化合物預防口腔癌臨床研究取得了令人矚目的進展。研究表明，維甲酸類化合物對口腔癌有肯定的預防效果，它能抑制口腔白斑癌變，並能有效地降低頭頸癌治療後第二原發癌的發生；核維甲酸受體β的表達、維甲酸的代謝水平及癌基因P53可能成為維甲酸類化合物反應性的生物標志物。
關鍵詞 維甲酸 P53基因 口腔癌
目前，口腔癌的治療效果尚不能令人滿意，其原因為“癌後治療”往往為期太晚，能否採用一種方法將癌變過程阻斷在癌前階段，即“癌前治療”已成為人們關注的熱門課題。隨著對癌變過程認識的不斷深入，多步驟癌變和區域惡化兩個學說的確立﹝1，2﹞，腫瘤的化學預防越來越受到重視。早在1976年Sporn等已將化學預防定義為：用化學藥物阻止或逆轉癌前細胞向癌細胞轉化的方法。80年代以來，人們對維甲酸（retinoicacid，RA）類化合物預防口腔癌的可行性進行了大量的臨床試驗研究，結果表明，RA對口腔鱗狀細胞癌有肯定的預防效果，它能抑制口腔白斑癌變﹝3～8﹞，並能有效地降低頭頸癌治療後第二原發癌的發生﹝9，10﹞。
1 口腔白斑的治療
口腔白斑屬癌前病變，癌變率為0.13％～6.0％。在美國進行的調查中發現，257例口腔白斑患者經平均7.2年的隨訪，其鱗癌發生率為17.5％（45例），平均惡變時間為8.1年，且最初診斷為發育不良的22例中有8例惡變（36.4％）﹝2﹞。因此，積極治療口腔白斑是減少口腔癌發生的重要途徑之一。已進行的維甲酸類化合物治療口腔白斑的臨床試驗主要有誘導治療和維持治療兩種給藥方式。
1.1 誘導治療 Hong等﹝3﹞用13-順式維甲酸（isotretion，13-cis-retinoicacid，13-cRA）首次對口腔白斑進行了隨機化試驗。將44例經活檢證實為口腔白斑的患者隨機納入1～2mg／（kg?d）13-cRA治療組或安慰劑組，治療3個月，而後隨訪6個月，結果治療組24例中有16例出現了反應（67％），而安慰劑組20例中只有2例（10％）；另外，治療組中有13例發生了發育不良逆轉現象（54％），而安慰劑組中只有2例出現逆轉（10％）。值得注意的是，該研究中大部分病人在治療停止後2～3個月內病損復發，提示需繼續進行化學預防。
Han等﹝4﹞評估了4-N羥羧基維甲胺（N-4-hydroxycarb ophenyl retiamide，4-HCPR）誘導口腔白斑緩解的效果。61例口腔白斑患者被隨機分入4-HCPR0.04g／d口服或局部塗布治療組和安慰劑組，治療4個月，結果30例安慰劑組病人中只有5例（16.7％）出現部分反應，而31例治療組中有27例（87.1％）出現較大反應，其中6例完全反應，兩組間差異有顯著性（P＜0.01）。
國內孫正等﹝5﹞用0.04g／d維胺酸口服加0.2％維胺酸藥膜粘貼患處治療口腔白斑50例，療程8～12個月，獲得了84％的有效率，與對照組相比差異有顯著性（P＜0.01）。對治療組3例臨床治愈後的原病損病理檢查結果發現，上皮均已接近正常粘膜，上皮下方淋巴細胞增多。說明維胺酸治療口腔白斑有效，且部分病例可逆轉為正常組織。
1.2 維持治療 Lippman等﹝6﹞首先對70例經活檢證實為口腔白斑的患者進行了13-cRA0.0015g／（kg?d）三個月的誘導治療，結果有66例可進行評價，其中59例病損緩解或穩定，然後隨機將他們編入β胡蘿卜素0.03g／d治療組或13-cRA0.0005g／（kg?d）治療組，行維持治療9個月，計53例可以評價，13-cRA治療組24例中有22例對繼續治療有反應或病損穩定（92％），而β胡蘿卜素治療組29例中只有13例對繼續治療有反應或病損穩定（45％），兩組比較差異顯著（P＜0.001）。
Chiesa等﹝7﹞將115例行口腔白斑切除術後的病人隨機分入4-N羥基維甲胺（4-N-hydroxyphenyl retinamide，4-HPR）0.2g／d治療組或安慰劑組，治療1年，結果安慰劑組有29.3％出現局部復發，而接受4-HPR治療局部復發約為0.9％。
Costa等﹝8﹞將153例行口腔白斑激光治療術後的病人隨機編入4-HPR0.2g／d治療組和對照組，治療52週，結果病損復發、新生風險率在對照組為30％，而治療組只有6％。
雖然許多研究都證實了維甲酸類化合物可緩解和穩定口腔白斑，但必須認真客觀地評價這些結果。
RA雖能控制和逆轉多數口腔白斑，但仍有部分口腔白斑RA治療無效。如何將RA治療與傳統治療方法（手術、激光）有機地結合，以確定最佳治療方案尚需進一步探索。此外，長期使用RA，某些病人可產生嚴重的副反應，包括皮膚幹燥、唇炎、高甘油三脂血症、肝功能損害等﹝2，10﹞，因此尋找療效好、副反應小的維甲酸類化合物成為當務之急。目前的研究表明4-HPR有望成為最有潛力的化學預防劑﹝8，11﹞。一些實驗和臨床前期研究將維甲酸類化合物與其它化學預防劑聯合運用（如：VitA＋β胡蘿卜素、4-HPR＋β胡蘿卜素）已取得初步成效，但尚需臨床研究進一步證實﹝12﹞。
2 第二原發癌的預防
區域惡化觀點認為：暴露于致癌物的整個上皮區域都有較高的惡化傾向。第二原發癌（second primary tumors，SPTs）是指具有不同組織學類型，距第一原發癌2cm以上或第一原發癌診斷後3年以上出現的腫瘤﹝2﹞。據估計頭頸癌治療後SPTs的發生率在4％～7％之間﹝12，13﹞，有必要進行化學預防。
Hong等﹝9﹞觀察了13-cRA預防頭頸癌治療後SPTs的發生情況。103例經放射和（或）手術治療後的頭頸癌病人被隨機地編入13-cRA（每日劑量0.05～0.10g／m2）治療組和安慰劑組，治療12個月，經32個月的隨訪，49例治療組中的患者僅有2例（4％）發生SPTs，而安慰劑組51例患者中有12例（24％）發生SPTs（P＝0．005）。55個月的隨訪結果顯示，安慰劑組中16例（31％）發生了SPTs，而治療組中只有7例（14％）發生SPTs（P＝0．04）﹝10﹞。
3 rA反應性與生物標志物
口腔白斑和頭頸癌治療後SPTs高危人群對RA的反應不一，具體機制尚不清楚，但某些生物標志物水平的高低與RA反應性有關。研究和檢測這些生物標志物可以估計RA的治療效果，預測口腔癌的發生情況，為進一步評價新的化學預防劑提供標準﹝2，12﹞。目前研究較多的是核維甲酸受體β（nuclear retinoic acid receptorβ，RARβ）、RA代謝水平及癌基因P53等。
RARβ表達降低可能與口腔癌發生、發展有關﹝13，14﹞。RA對腫瘤的預防作用可能是通過調節RARβ基因轉錄表達，進而抑制和逆轉癌變過程而實現的﹝14～16﹞。RARβ水平與RA反應性有關，Lotan等﹝15﹞用13-cRA治療口腔白斑研究中發現，對RA有反應的病人中82％治療後RARβm RNA表達增加，在治療後RARβm rNA表達增加的患者中有69％對RA有反應。可見，RARβmRNA表達水平與口腔癌前病損對RA的反應性有較好的一致性。
VitA的主要生理功能之一是防止非角化上皮細胞角化，RA可以逆轉因VitA缺乏所導致的鱗狀化生﹝14﹞，檢測組織內RA水平及代謝狀況可以估計其反應性。Xu等﹝17﹞用抗RAmAb檢測24例口腔癌前病變發現，13-cRA治療前10例表達陽性，而治療後22例表達陽性，並與治療前後RARβ表達水平呈平行關系。Takatsuka等﹝18﹞對15株正常和腫瘤細胞系的RA代謝研究發現，所有9株對RA敏感的細胞系其RA代謝活性都非常高，而6株對RA抵抗的細胞系作用76h時尚有60％的RA未代謝分解。
最近的一項研究還發現，突變型P53蛋白表達水平與RA反應性呈負相關關系。Lippman等﹝19﹞在對P53與RA預防口腔癌發生的關系研究中注意到，19例RA抵抗的癌前病損其突變型P53蛋白水平顯著高于26例對RA有反應的癌前病損，其機制有待進一步研究。
參考文獻略
本文編輯：徐菱
收稿：1997--02--01 修回：1997--06--15
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