| 多種血清標記物在產前篩查中作用的綜合評價
ｈ國外醫學計劃生育分冊1999年5月第18卷第2期
上海第一人民醫院（200080）鮑培忠綜述 沈時霜審校
摘要 自甲胎蛋白（AFP）作為第一個孕婦血清標記特被發現與胎兒Down綜合征（DS）相關以來的十幾年中，國際上已相繼找到了多個具有類似作用的標記物，包括人絨毛膜促性腺激素（hCG），特導師 性糖蛋白1（SP1）、遊離雌三醇（uE3）。尿抗中性粒細胞堿性磷酸酶（UR-NAP）、妊娠相關性蛋白（PAPP-A）、抑制素A（Inhibin-A）、癌胚抗原125（CA-125），等。這些標記物的實用價值，國際上的評價已日趨明朗，而認識這些問題對我國開展同類項目的研究，將有不小的借鑑意義。
關鍵詞：孕婦血清標記物 產前篩查 唐氏綜合征
血清標記物在產前用于胎兒染色體異常（以DS等三體綜合征為主）已有十幾年的歷史，期間這一形式在國際上經過了千萬例樣本的實際實用，已得到了廣泛認可，如僅美國自1992年以來，每年就有二百多萬孕婦接受血清標記物的產前篩查[1]。與此同時血清標記物應用的種類也已從開始時的AFP、hCG等2、3種發展到目前的近10種。但這些標記物在實際應用中的作用究竟孰優孰劣？其中有些國際上已有定論，而有些則尚在探索中，本文選擇目前應用頻率較高的幾個標記物及國際上對其在實際應用中的評價作為一綜述。
一、單項標記物的作用及評價
（一）AFP，是最早被發現與胎兒DS相關的血清標記，也是所有目前正在應用的標記物中使用時間最長的，這一標記物之所以受到如此關注，主要因為其具有，既能用于胎兒染色體疾病篩查，又能用于胎兒神經管缺陷（NTD）篩查的雙重作用，是目前其他標記物所無法替代的。為此盡管其單獨用于胎兒DS篩查的陽性檢出率約為25%左右。一些僅用單一標記進行產前篩查的實驗室仍然主要使用這一標記物[1]。過去一直認為當胎兒為DS時，母體血清αFP一般表現為降低異常（一般為＜0.5MOM），但近期有人發現，部分DS胎兒的母體αFP也可表現為升高異常[2]，值得引起關注。這一標記物用于產前篩查胎兒NTD時，其陽性檢出率可高達85%[3]。
（二）hCG是一組標記，包括一個總量hCG，和二個亞單位即α-hCG（通常測遊率型成分）：早期的血清標記篩查方法均採用hCG總量檢測，其對DS陽性檢測為30%，後來不少學者發現，用hCG的亞單位作檢測標記物，檢出率和敏感性都有不同程度的提高，其中遊率（Free）α-hCG單項的檢出率陽性約為45%，而FreeβhCG可達到51%[4]是上述三個指標不中敏感性最高的一個。有鑑于此近期一些文獻報道中，大部分採用FreeβhCG作標記物。Free βhCG用于DS的檢測敏感期可從孕早期到孕中期（3～22週），但研究發現中期的檢出率更高。當胎兒為DS時，母體血清βhCG主要表現為升高異常（一般＞2.5MOM）。，但有不少作用者發現，胎兒為18三體時，βhCG主要表現為降低異常（一般為＜0.25MOM），由于Free βhCG在血清篩查中具有穩定性好，檢出率高等優點，這一標記也已成為目前血清篩查常規或研究的必選項目之一[4，5]。
（三）uE3被用于胎兒DS篩查的時間也較長，主要用于孕中期篩查，在胎兒DS時，母體血清中的這一標記僅表現為降低異常（一般＜0.7MOM）。有關這一標記的使用價值，目前尚有不少爭議。一些學者甚至持否定觀點，但大多數作者目前仍持肯定態度，認為這一標記確能增加陽性檢出率，尤其是在多項標記聯合應用時作用更明顯，即使從衛生經濟學的角度考慮增加這一標記也是值得的[6]。所以盡管這一標記很少被單獨用于篩查[5]。而在多標記聯合篩查中還是用得相當普遍的標記之一[1]。
（四）PAPP-A，是由胎盤合體滋養層分泌的大分子糖蛋白，1990年初就有人發現，這一標記在孕早期（8～12週）對DS等胎兒染色體異常較敏感，但由于血清篩查研究的初期人們關注的重點主要在孕中期，所以PAPP-A的這一特點並不引起重視。近年來血清標記物的孕早期篩查越來越受到重視。經比較，不少學者發現，PAPP-A的這一作用在迄今為止已發現的血清標記物中較為突出，為此這一標記物已被作為早期血清標記物篩查的首選。有報道PAPP-A單獨用于孕早期的胎兒DS篩查陽性檢出率可達66%[6]。而同期AFP，β-hCG的檢出率分別為15%和9%。必需注意的是，研究表明PAPP-A的檢測敏感期僅限于孕早期[7，8]。
（五）Inhibin-A被主伙是一個由合胞體滋養層產生的化學物質，研究發現孕婦血清中與胎兒DS相關的主要為二聚體抑制素A（dimeric inhibin A）。血清二聚體抑制素A在孕10週開始升高，15～25週保持恆定。期間無孕週差別。這與同期其他血清標記有所不同。1992年有人開始研究其與胎兒DS的相關性，直到目前其單獨應用的價值尚在爭議中[9]，但一些多標記聯合應用發現其作用不可忽視，甚至超過uE3[10]。
（六）CA-125，為一種大分子量糖蛋白，其作用目前尚有較大爭議，Spenser[11]研究了一組胎兒肯定為DS的標本，包括91例羊水和106例血清，發現其中的CA-125水平與對照組無顯著差異，因而認為這一標記在用于篩查胎兒DS時作用不大。而持肯定觀點的作者用數據表明，這一標記在篩查胎兒DS時，其陽性檢出率可達45%。並認為這一標記可用于多項標記的聯合篩查[12]。而縱觀近期的各類有關血清篩查的報道，這一標記被應用的頻率並不高。
（七）SP-1也稱pregnancy-specific beta 1 glycoprotein，其本質也是由滋養層分泌的一種糖蛋白，是早期檢測胎兒DS的另一個血清標記，其在孕早期的陽性檢出率為38%，明顯高于中期檢出率（18%）[13]這一標記對18三體不靈敏[14]。目前其使用頻率也不高。
（八）NR-NAP[15]，90年代初有人發現母體血清中的這一指標與胎兒DS相關，與其他標記物檢測方法不同的是，這一標記物需用免疫組化方法進行檢測，操作相對復雜，故推廣有一定難度[16]，但其陽性檢出率可高達79%，被認為是所有已發現的血清標記中，單項陽性檢出率最高的一個標記。近期有人對其原有的檢測方法作改進，採用流式細胞儀進行檢測[17]，雖然方法較以前簡便，但因需用昂貴的流式細胞儀，故同樣不如酶標檢測的方法容易推廣。
二、多項標記物組合應用的價值
由于迄今為止發現的血清標記物在單獨使用時，大都存在檢出率不高，假陰性、假陽性不低等缺陷，所以近期人們更注重的是多項標記的聯合應用，以期彌補上述缺陷。期間，不少作者將已發現的標記物進行了各種排列組合[5]，有二聯、三聯甚至六聯、七聯，並進行了大量的統計分析，以期發現最佳的標記組合。據近期報道，國際上對哪一種組合的標記能到達最高的陽性檢出率和最低的羊水送檢率尚未達到共識[18]。雖然從理論上講只要被選用的標記物彼此不重復（相關系數＜1），那末只要其與篩查的疾病有一定的相關性，則選用的標記物越多，陽性檢出率就越高。但從衛生經濟學及實際應用的角度，並非選用的標記物越多越好，相反，應在使用相對少的標記物的情況下，尋求效益的最大化，故除了研究，實際用于篩查的標記一般為2～4個，另外研究表明每個標記物均有其最敏感的檢測時期，為此將篩查的時間分為孕早期和孕中期，至于二者何者為優，有人曾對一組經絨毛檢查早期已知其胎兒o dS的孕婦進行追蹤檢查，結果顯示其中87%的孕婦血清篩查風險率，從孕早期到孕中期是一致的，但有一部分孕早期為高風險的孕婦，到孕中期變為低風險，另一部分則正好相反，說明即使胎兒同樣是DS，不同的個體在同一時期的表現可以不同，表明孕早期、孕中期篩查各有長處，二者不可偏廢。下列為各期的一些較常用的血清標記物組合[19]。
附表 各種不同血清標記物篩查特性比較
| 血清標記物名稱 |
來源 |
適用孕週（W） |
陽性表現 |
陽性檢出率 |
篩查胎兒缺陷 |
目前使用評價 |
| AFP[1] |
胎肝 |
15-21w |
DS↓、NDT↑ |
30% |
DS、各類三體綜合征、神經管缺陷 |
作用肯定，普遍應用 |
| HCG[2] |
胎盤 |
14-21w |
DS↑ |
40% |
DS、各類三體綜合征 |
有被β-hCG替代的趨勢 |
| α-Hcg[2] |
胎盤 |
14-21w |
DS↑ |
30% |
DS、各類三體綜合征 |
作用與β-hCG相似，較少應用 |
| βhCG[2] |
胎盤 |
8-21w |
DS↑18三體↓ |
51% |
DS、各類三體綜合征 |
作用肯定，普遍應用 |
| uE3[6] |
胎腎上腺，胎肝、胎盤 |
14-21w |
DS↓ |
30% |
DS、各類三體綜合征 |
作用有爭議，應用較普遍 |
| PAPP-A[7,8] |
胎盤合體滋養層 |
8-14w |
DS↓ |
54% |
DS、各類三體綜合征 |
作用肯定，應用逐漸增多，孕早期首選。 |
| InhibinA[9,10] |
胎盤合體滋養層，黃體 |
14-21w |
DS↓ |
41% |
DS、各類三體綜合征 |
作用有爭議，應用逐漸增多 |
| CA-125[12,13] |
蛻膜，羊膜上皮細胞 |
14-21w |
DS↑ |
22% |
DS |
作用不肯定，應用較少 |
| SP1[13,14] |
滋養層 |
5-9w |
DS↓ |
38% |
DS、各類三體綜合征 |
作用肯定，應用較少 |
| NRNAP[16,17] |
不清 |
9-27w |
DS↑ |
79% |
DS |
應用較少，尚需擴大標本以明確其作用 |
（一）孕早期組合
β-hCG、PAPP-A：近期由Wald領導的國際產前篩查研究小組[5]，對來自9個國家，21個產科中心的產前篩查標本進行了包括αFP、hCG、α-hCG、β-h CG、uE3、PAPP-A、Inhibin-A等七項標記的結合研究，目的是從上述標記中找到，能在孕早期（8～14週）進行胎兒DS的篩查的最佳組合。經過各種統計分析發現，用β-hCG、PAPP-A組合，在孕10週DS的陽性檢出率最高，可達63%，相當αFP、hCG、uE3三聯標記在孕中期的水平。而若在此基礎上增加上述另外5個標記中的任何一個，結果，陽性檢出率的增加均不超過2%。為此認為這二項標記物是孕早期篩查DS的最佳組合。孕早期篩查並發現DS比之孕中期篩查，具有能盡早減輕病人因引產而帶來的精神和肉體的痛苦等優點，故正日益受到人們的注意。有不少產科中心希望遲早開展早期篩查，但由于這一時期的篩查目前尚處在研究階段，一些部位認為還需待其發展得較完善時再採用[5]。
（二）孕中期組合
αFP、β-hCG、uE3是最先被使用的組合，也是目前應用最廣的組合，被稱為傳統的三聯標記，其作用已被上百萬人次的篩查證明是有效的，目前大多數發達國家採用的常規就是這一組合。1994年美國婦產科學院曾向全美孕婦正式推薦這一組合[18]。這一組合標記的胎兒DS的陽性檢出率約為65%～75%，其中用于高齡孕婦檢出率更高。主要篩查敏感期為15～22週，近年來不少學者對這一組合中的uE3，作了較多替換研究，以期進一步提高陽性檢出率。替代標記Inhibin a、CA125、Inhibin-A等6項標記物，經過20種排列候選組合結果進行分析，結果發現用αFP、hCG、Inhibin-A三聯組合，DS的20%，）因此認為這是一組較理想的組合標記。同一作者又研究了用αFP、hCG、CA-125的組合，結果，陽性檢出率同樣高于傳統的αFP、hCG、uE3組合[]12。後二個替代組合均為小樣本研究，其可靠性尚待進一步證實。
結語
自從1984年第一個母體血清標記物----αFP被發現與胎兒DS相關以來，全世界成百上千個實驗室在類似的標記物，經過十幾年的努力，終于已有十多種標記物被找到（新的標記物還將被繼續發現）。經過大量研究和實際應用，其中有些因已被證實其效果不如另一些而被淘汰，而有些雖然效果不錯，但因為操作復雜或檢測用藥盒難以得到，則始終只能停留在實驗室[12]。只有那些價格合理、操作簡便、效果良好、商品藥盒易得到標記才被沿用，並迅速推廣開來，就目前而言，αFP、β-hCG、PAPP-A等也許是其中的佼佼者。對于篩查時間而言，從理論上講，應該越早越好，但從實際應用看，中期篩查陽性檢出率更高一些[19]。
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(收稿日期：1998-04-17)
錄入：李夏閣
校對：任媛媛
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