紅細胞生成素抵抗的原因及對策

　　國外醫學內科分冊1999年第26卷第11期

重慶醫科大學附屬第一醫院（400016）甘華綜述

中同醫科大學附屬第一醫院腎內科（510080）尹培達審校

　　重組織紅細胞生成素廣泛用于慢性腎功能衰竭貧血患者的治療已近10年，人們發現越來越多的患者對重組促紅細胞生成素的治療有抵抗現象，本文就紅細胞生成素抵抗的原因及對策進行綜述。

　　關鍵詞 紅細胞生成素；抵抗

　　重組促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin,rhEPO）的問世被認為是治療慢性腎衰竭貧血的最大進展之一，它不但使終末期尿毒症患者的貧血得到糾正，它不但使終末期尿毒症患者的貧血得到糾正，而且使尿毒症患者的生活質量提高，工作強度及工作能力提高，機體抵抗力增強，發生感染的機率下降，生存期明顯延長。但在近10年的應用中，人們也同時發現越來越多的患者對rhEPO的治療產生抵抗現象，即這些患者需要使用較大劑量的rhEPO才能使紅細胞壓積（HCT）和血紅蛋白（Hb）達到靶目標水平。本文就產生rhEPO抵抗的原因及其處理對策作一綜述。

　　鐵缺乏與鐵負荷過重

　　鐵缺乏是引起rhEPO抵抗的最主要原因^[1]。紅細胞生成需要紅細胞生成素（Erythropoietin,EPO）刺激紅系祖細胞，同時也需要足夠的鐵以合成血紅蛋白。臨床發現，rhEPO的使用將增加鐵的利用而耗盡貯存鐵，伴隨著rhEPO的治療，鐵缺乏亦越來越嚴重，最後患者出現持續性紅細胞計數下降，這時需要增加rhEPO的劑量，才能維持HCT及Hb在一個滿意的水平。因此，在rhEPO治療期間，大多數患者需要同時補充鐵劑。Drueke等^[2]認為，由于口服鐵不能很好地被吸收，為滿足接受rhEPO治療者鐵的需要，靜脈補鐵比口服補鐵對改善rhEPO更有效。

　　補充鐵劑是糾正rhEPO抵抗的有效方法，但發現部分患者補足貯存鐵後，仍呈現rhEPO抵抗現象。Goch等^[3]研究5個維持性血液濾過的患者，所有患者都同時接受rhEPO及鐵劑治療，但當血清鐵蛋白明顯增高達2667±8ug/L，rhEPO的劑量逐漸從100U/kg增加到400U/kg，每週3次皮下注射，Hb並沒有明顯升高，當給予鐵螯合劑去鐵胺（Eesferrioxamine）治療，同時停止補鐵，Hb才逐漸升高，rhEPO劑量從400U/kg減到250U/kg，每週3次皮下注射，此時血清鐵蛋白水平隨之下降，Hb仍保持在理想水平，說明鐵負荷過重也可引起rhEPO抵抗。這是因為體內積聚的鐵不完全具有生物利用度，這是因為體內積聚的鐵不完全具有生物利用度，去鐵胺可以提高貯存鐵的生物利用度，因此可用于治療鐵負荷過重並對rhEPO抵抗的貧血。

　　維生素缺乏及營養不良

　　Gastaaldello等^[4]觀察維生素C治療rhEPO抵抗病人，一組鐵負荷過重對rhEPO治療產生抵抗的患者，用維生素C治療2～4週後，HCT及Hb逐漸上升到理想水平，其中1例在停用維生素C後，HCT下降，重新給予維生素C後HCT又上升。2例持續補充維生素C，則減少rhEPO劑量亦能維持HCT及Hb在理想水平。補充維生素C可使組織鐵動員出來，從而防止rhEPO抵抗。Cristol等^[5]給一組接受rhEPO治療的血液透析患者口服維生素E後發現，在維持穩定的Hb濃度時，其rhEPO的劑量逐漸減少。進一步實驗證實，脂質過氧化是EPO抵抗的因素之一，所以有維生素C、維生素E等外源性抗氧化劑可節約rhEPO的劑量。此外，維生素B₁₂、葉酸及維生素B₆缺乏也可通過減少rhEPO對紅細胞生成的刺激而發生rhEPO抵抗效應^[1]。

　　營養不良是透析患者的一個普遍Kamyar等^[6]根據SGA（Subjective global assessment）積水將透析患者分為營養不良、輕度營養不良和營養良好3組，所有患者均接受EPO和口服鐵劑治療。結果發現，營養不良的患者EPO的需要量大于營養良好者。作者指出，SGA可以作為尿毒症患者rhEPO抵抗的一個指示法。

　　鋁中毒

　　鋁中毒與EPO抵抗有關。體內過量的鋁可能來源于攝入的磷酸鋁凝膠或鋁污染的透析液。Rosenlof等^[7]報道，當患者血清鋁水平大于225ug/L時，呈現對rhEPO低反應，這些患者體內同時呈現較高的紅細胞原卟啉水平。作者認為鋁介導rhEPO抵抗可能繼發于在紅細胞生物合成過程中幹擾了鐵的轉運。Bia等^[8]也證實有鋁中毒的終末期尿毒症患者，不管用多大劑量的rhEPO，都不能糾正貧血，除非鋁中毒被糾正。認為這是由于鋁Hb的生物合成，降低了鐵的利用和/或幹擾影響了鐵轉運的緣故。Casati等^[9]對9例血透患者進行研究，5例用去鐵胺治療，經過6個月的觀察，這5例患者血清鋁水平降低，經過6個月的觀察，這5例患者血清鋁水平降低，同時對需要用rhEPO來維持HCT的靶目標的劑量減少，認為鋁可降低最初的rhEPO反應，去鐵胺治療可以降低鋁負荷過重，增加rhEPO的反應。

　　甲狀旁腺功能亢進

　　繼發性甲狀旁腺功能亢進是慢性腎功能衰竭患者常見的臨床表現。在rhEPO問世之前，已有報道甲狀旁腺激素（PTH）可使內源泉性EPO對紅細胞生成的作用降低。近年Rao等^[10]報道甲狀旁腺激素對rhEPO也有類似的作用，作者將18例接受rhEPO治療的血液透析患者分為兩組，一組對rhEPO治療反應差，另一組對rhEPO治療反應良好。為維持HCT在35%的水平，前者平均血清PTH濃度及骨髓纖維化的程度羅後者高，亦即繼發性甲狀旁腺功能亢進及骨髓纖維化程度越嚴重，對rhEPO的需要量就越大。這是因為PTH直接抑制紅細胞生成並可導致骨髓纖維化。甲狀旁腺切除術後，可糾正這一抵抗現象^[11]。

　　感染與炎症

　　紅細胞的生成被不同的調節因子所控制^[12]。EPO只是紅細胞生成的最後一個階段起主要調節作用的因子。EPO的靶細胞是紅系祖細胞，它誘導紅系祖細胞的增殖和分化，促使紅細胞生成。紅細胞生成過程中還受幾種細胞因子的反向調節，這些細胞因子是白介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和幹擾素-γ（IFN-γ）等。上述細胞因子在炎症反應時均是升高的，它們不僅抑制內源性EPO的產生，也抑制紅系幹細胞的增殖作用。Marian等^[13]發現，外週血單核細產生的IL-6及IFN-γ的量與rhEPO劑量有直接有正相關關系。眾所週知，血清C-反應性蛋白（sCRP）是感染和炎症活動的預測指標。Peter等^[14]研究了sCRP與rhEPO的關系，發現sCRP水平越高，血液透析患者所需rhEPO劑量也越大，兩者存在正相關關系，認為sCRP可作為預測rhEPO抵抗的指標之一。有報告^[15]用環孢素（Cyclosporin）糾正1例慢性腎衰竭患者的貧血。該患者每週用rhEPO18000U，但Hb仍很低（60g/L），予以環孢素治療後，所需的rhEPO劑量減少到4000U/週，Hb上升到100g/L。患者用環孢素治療前，sCRP是高的，治療後其sCRP降低了1倍左右。Muirhead等^[16]的報道也提示有急性感染和/或炎症的終末期尿毒症患者顯示有rhEPO抵抗。從體外實驗^[17]中觀察到給大鼠注射細菌脂多糖（LPS）或IL-1後，腎髒EPO基因表達被抑制，同時EPO合成也受抑制。Hoen等^[18]對慢性血液透析患者一個多中心前瞻性研究發現與EPO抵抗有關的貧血可能是菌血症的一個危險因素。另外，血液透析患者中有系統性紅斑狼瘡活動者、有尿毒症心包炎者均可發生EPO抵抗^[19，20]。

　　rhEPO抗體

　　Peces等^[21]報道1例38歲男性血液透析患者，開始用rhEPO劑量為20U/kg每週3次，有良好反應，隨著rhEPO用藥時間延長，卻缺乏治療反應，在治療12個月後，盡管rhEPO劑量增加到35U/kg每週3次，Hb及HCT仍不提高，作者未發現有其他引起rhEPO抵抗的原因存在。用酶聯免疫測定發現該患者血清中存在抗rhEPOIgG抗體，此後用強的鬆30mg/治療後，抗rhEPO抗體滴度降低，且患者貧血改善。這一發現說明rhEPO盡管僅有弱的免疫原性，但仍可誘導機體產生IgG抗體，該抗體可能rhEPO抵抗。

　　其 他

　　Ifudu等^[22]報道，終末期尿毒症患者對EPO治療反應低下與透析不充分有關，對這些患者增加透析強度，HCT明顯升高。有報道^[23]持續性血液透析患者用不同的透析器，則對rhEPO的需要量也不同。作者比較了採用聚