| 羅紅霉素與伊託紅霉素的臨床藥代動力學比較
中國新藥雜志 1998年第2期第0卷 臨床藥學
作者：趙香蘭 黃麗慧 馮 霞 週 晏
單位：(中山醫科大學臨床藥理研究所，廣州510089)
關鍵詞：羅紅霉素；伊託紅霉素；藥代動力學；微生物法
摘要 目的：比較羅紅霉素與伊託紅霉素的體內過程差異，為臨床用藥方案提供參考。方法：在10名健康志願者身上，比較了單次po羅紅霉素300mg及伊託紅霉素500mg(含紅霉素300mg)的體內過程。血藥濃度測定採用微生物法，檢測菌為藤黃八疊球菌(28001)。結果：羅紅霉素平均達峰時間1.5±0.9h，平均血藥峰濃度為9.0±0.5mg／L，12h後血藥濃度維持1.46±0.51mg／L。伊託紅霉素平均達峰時間為3.9±0.7h，平均血藥峰濃度為2.1±0.6mg／L，與服羅紅霉素者的比值為1︰4.2。羅紅霉素消除半衰期10.9±2.7h，而伊託紅霉素半衰期較短，平均為2.6±0.2h(4︰1)。結論：口服同劑量下，羅紅霉素比伊託紅霉素血藥峰濃度高4.2倍，半衰期長4倍，羅紅霉素是一種較優良的紅霉素衍生物。
COMPARISON ON CLINICAL PHARMACOKINETICS
OF ROXITHROMYCIN AND ERYTHROMYCIN ESTOLATE
Zhao Xianglan,Huang Lihui,Feng Xia,et al.
(Institute of Clinical Pharmacology,Sun Yat-sen University of
Medical Sciences,Guangzhou 510089)
ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the pharmacokinetics of roxithromycin and erythromycin in order to provide regimen for clinical reference.METHODS:The crossover study was conducted in 10 healthy volunteers.After a single oral dose of 300mg roxithromycin or of 500mg erythromycin estolate(equal to 300mg erythromycin),their plasma drug concentration were measured by bioassay.RESULTS:Data for roxithromycin:mean Cmax=9.0±0.5mg/L;Tmax=1.5±0.9h;plasma drug level maintained at 1.46±0.51mg/L during 12h after dosing;and t?1/2?=10.9±2.7h.Data for erythromycin:Cmax=2.1±0.6mg/L;mean Tmax=3.9±0.7h;and t?1/2?=2.6±0.2h.CONCLUSION:Roxithromycin is an excellent erythromycin derivative through comparison of its pharmacokinetic data with those of erythromycin estolate.
KEY WORDS Roxithromycin;Erythromycin estolate;Pharmacokinetic;Bioassay
羅紅霉素(roxithromycin)為紅霉素的衍生物，體外抗菌作用與紅霉素相似，但對酸較穩定，口服吸收快，血藥濃度高，半衰期較長，生物利用度好〔1〕。因此，其療效優于紅霉素。國外學者報道口服羅紅霉素150mg比紅霉素250mg的峰濃度高3.3倍〔2〕。本文主要在健康志願者中觀察羅紅霉素與對酸較穩定的伊託紅霉素的體內過程的差異，為臨床用藥方案提供參考。
材料與方法
1 受試者
健康志願者10名，男性，年齡21.9±1.2歲，試驗前經系統體檢證實肝、腎等功能正常，近期沒有服用其他藥物，並簽署知情同意書。
2 藥物
羅紅霉素片(羅力得，法國Usiphar藥廠產品，批號：318682) 150mg／粒，含量為標示量的98.1%；伊託紅霉素粉(erythromycin estolate,廣東台山制藥廠生產，批號：941212)每1mg效價不少于610u紅霉素。
羅紅霉素標準品：中國藥品生物制品檢驗所提供，966u／mg。紅霉素標準品：中國藥品生物制品檢驗所提供，批號：3079312，855u／mg。
檢定菌：藤黃八疊球菌(28001)。培養基：藥典2號方，pH為7.8。
3 實驗方法
3.1 標準曲線制備(杯碟法) 將37℃培養16h的藤黃八疊菌用生理鹽水洗後置冰箱保存備用，分裝成每管10ml的培養基，水浴加溫溶化後，冷至50℃左右，加入上述菌液適量，搖勻，趁熱傾入培養皿中，鋪成平板，冷卻後置不鏽鋼小杯(牛津杯)，分別加入用小牛血清配制的不同濃度的羅紅霉素及紅霉素標準液。羅紅霉素標準液濃度範圍為0.0291～15.0μg／ml，紅霉素標準液濃度範圍為0.020～10.0μg／ml，于37℃±1℃培養16h後測量抑菌圈的直徑D(單位為mm)，以抑菌圈直徑為橫坐標，濃度C(單位μg／ml)的對數為縱坐標繪制標準曲線，分別得到回歸方程，羅紅霉素：lgC=-2.435±0.115D(r=0.9970，n=10)，紅霉素：lgC=-2.965±0.109D(r=0.9984，n=10)。
羅紅霉素回收率為87.2%～107.2%，紅霉素的回收率為85.3%～95.0%，3個濃度的天內及天間的變異系數CV%均少于10%。
3.2 取樣及分析 10名受試者服藥前空腹12h，服藥後禁食4h，自身對照，隨機交叉分別服用羅紅霉素片300mg／人及伊託紅霉素粉500mg／人(按中國藥典方法計算實含紅霉素300mg)，均用200ml溫水吞服，兩次服藥間隔時間為1週，由上肢靜脈取血，取血時間分別為：羅紅霉素：服藥前及服藥後0.17，0.33，0.67，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，9.0，12.0，24.0，36.0，48.0h；伊託紅霉素：服藥前及服藥後0.17，0.33，0.67，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0h。取血後注入肝素化管中，立即分離血漿，當天進行血藥濃度測定(方法與制作標準曲線相同)。
3.3 數據處理 血藥濃度-時間數據用3P87程序計算，擬合後算出各參數，然後計算平均值，藥時曲線下面積AUC用統計矩法。
結 果
1 血藥濃度及藥代動力學參數
10名健康志願者口服羅紅霉素300mg及伊託紅霉素500mg(含紅霉素300mg)後的血藥濃度-時間曲線見表1、2及圖1。
表1 10名志願者po羅紅霉素300mg後血藥濃度(mg／L)
| 志願者 |
時間(h) |
| 0.17 |
0.67 |
1 |
1.5 |
2 |
3 |
4 |
6 |
9 |
12 |
24 |
36 |
48 |
| 1 |
0.83 |
7.09 |
9.00 |
4.17 |
3.20 |
3.11 |
2.88 |
2.26 |
1.74 |
1.23 |
0.60 |
0.30 |
0.10 |
| 2 |
0.04 |
2.58 |
9.50 |
6.55 |
4.28 |
4.17 |
3.56 |
3.11 |
2.66 |
1.37 |
0.63 |
0.41 |
0.12 |
| 3 |
1.23 |
8.10 |
9.00 |
7.88 |
7.28 |
6.90 |
5.58 |
4.06 |
2.04 |
1.48 |
0.78 |
0.39 |
0.18 |
| 4 |
0.05 |
2.95 |
4.40 |
4.76 |
5.73 |
9.00 |
5.88 |
3.46 |
2.26 |
1.30 |
0.51 |
0.23 |
0.09 |
| 5 |
0.94 |
9.25 |
8.10 |
5.89 |
5.44 |
5.16 |
3.28 |
2.95 |
1.56 |
1.08 |
0.60 |
0.21 |
0.11 |
| 6 |
0.07 |
5.29 |
8.54 |
7.88 |
5.44 |
5.29 |
4.64 |
4.06 |
3.37 |
2.80 |
1.08 |
0.49 |
0.21 |
| 7 |
0.07 |
4.28 |
8.54 |
6.21 |
5.89 |
5.44 |
4.28 |
3.28 |
2.04 |
1.65 |
0.62 |
0.24 |
0.08 |
| 8 |
0.06 |
3.37 |
4.28 |
4.76 |
6.90 |
9.75 |
5.29 |
2.80 |
1.83 |
1.02 |
0.50 |
0.11 |
0.05 |
| 9 |
0.04 |
1.37 |
2.32 |
5.16 |
9.00 |
5.89 |
3.85 |
2.52 |
1.65 |
1.48 |
0.83 |
0.26 |
0.07 |
| 10 |
0.63 |
9.50 |
7.68 |
6.05 |
5.29 |
4.76 |
3.85 |
3.28 |
2.26 |
1.14 |
0.87 |
0.26 |
0.07 |
| x |
0.40 |
5.38 |
7.14 |
5.93 |
5.85 |
5.95 |
4.31 |
3.18 |
2.14 |
1.46 |
0.70 |
0.29 |
0.11 |
| s |
0.44 |
2.78 |
2.38 |
1.20 |
1.52 |
1.97 |
0.96 |
0.56 |
0.52 |
0.49 |
0.17 |
0.11 |
0.05 |
表2 10名志願者po伊託紅霉素500mg後血藥濃度(mg／L)
| 志願者 |
時間(h) |
| 0.17 |
0.67 |
1 |
1.5 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
8 |
12 |
| 1 |
0.02 |
0.44 |
0.91 |
1.06 |
1.26 |
1.51 |
1.84 |
1.17 |
0.73 |
0.63 |
0.33 |
| 2 |
a |
0.01 |
0.02 |
0.11 |
0.16 |
0.45 |
2.49 |
1.71 |
1.66 |
0.96 |
0.26 |
| 3 |
0.14 |
0.76 |
1.43 |
2.37 |
2.49 |
3.28 |
2.75 |
1.84 |
1.58 |
0.82 |
0.28 |
| 4 |
0.01 |
0.03 |
0.06 |
0.25 |
0.64 |
1.54 |
0.73 |
0.52 |
0.45 |
0.34 |
0.14 |
| 5 |
a |
0.02 |
0.03 |
0.27 |
0.30 |
0.50 |
1.51 |
0.91 |
0.67 |
0.33 |
0.15 |
| 6 |
a |
0.04 |
0.14 |
0.37 |
0.54 |
0.82 |
1.51 |
1.84 |
0.81 |
0.29 |
0.13 |
| 7 |
a |
0.04 |
0.10 |
0.29 |
0.64 |
0.87 |
2.25 |
1.51 |
1.01 |
0.76 |
0.29 |
| 8 |
a |
0.05 |
0.07 |
0.14 |
0.52 |
0.53 |
0.61 |
1.36 |
1.14 |
0.44 |
0.22 |
| 9 |
a |
0.87 |
1.71 |
1.84 |
2.25 |
3.04 |
2.89 |
1.71 |
1.54 |
1.43 |
0.50 |
| 10 |
a |
0.24 |
0.41 |
0.96 |
1.06 |
1.89 |
2.20 |
1.66 |
1.36 |
0.43 |
0.24 |
| x |
0.06 |
0.25 |
0.49 |
0.77 |
0.99 |
1.44 |
1.88 |
1.42 |
1.10 |
0.64 |
0.25 |
| s |
0.06 |
0.31 |
0.60 |
0.75 |
0.76 |
0.98 |
0.75 |
0.42 |
0.41 |
0.34 |
0.10 |
a為濃度低于檢測限 
圖1 10名志願者口服300mg羅紅霉素與
伊託紅霉素後的平均藥-時曲線
從表、圖中可見羅紅霉素吸收迅速，其中7例在lh內達峰，其餘3例分別在2h及3h達峰，平均達峰時間為1.5±0.9h，平均血藥峰濃度為9.0±0.5mg／L(8.10～9.75mg／L)，達峰後緩慢下降，用藥後12h仍保持血藥濃度為1.46±0.51mg／L。而伊託紅霉素吸收較緩慢，平均達峰時間為3.9±0.7h(3～5h)，平均血藥峰濃度2.14±0.65mg／L(1.54～3.28mg／L)，用藥後12h血藥濃度已降至0.25mg／L水平。
兩種藥物的血藥濃度-時間數據，經3P87程序擬合，羅紅霉素符合二室開放模型，伊託紅霉素符合一室開放模型，計算兩藥的藥動學參數見表3。從表3可見，無論Cmax用實測值或擬合值計算，羅紅霉素為伊託紅霉素的4.2倍或4.1倍，兩種方法一致，伊託紅霉素吸收較慢，達峰時間較晚，平均達峰時間3.65±0.78h。羅紅霉素t?1／2?較伊託紅霉素長約4倍，分別為10.88±2.73h和2.55±0.23h。藥物藥時曲線下面積AUC0～∞分別為66.12±12.41(mg*h)/L及11.45±5.30(mg*h)/L，羅紅霉素吸收總量為伊託紅霉素的5.8倍。
表3 羅紅霉素片及伊託紅霉素粉劑的藥代動力學參數比較
| 參 數 |
(羅紅霉素(300mg)) |
(伊託紅霉素(500(含紅霉素300)mg)) |
羅紅霉素／紅霉素 |
| Cmax(mg／L) (實測值) |
9.0±0.5 |
2.1±0.6 |
4.2 |
| (擬合值) |
6.4±1.3 |
1.5±0.7 |
4.1 |
| Tmax(h)(實測值) |
1.5±0.9 |
3.9±0.7 |
0.4 |
| (擬合值) |
1.7±0.9 |
3.6±0.8 |
0.5 |
| t?1／2?β(h) |
10.9±2.7 |
2.6±0.2 |
4.2 |
| AUC0～∞((mg*h)／L） |
66.1±12.4 |
11.4±5.3 |
5.8 |
| MRT(h) |
10.4±1.1 |
5.2±0.5 |
2 |
討 論
羅紅霉素是新一代大環內酯類抗生素，抗菌譜及體外抗菌活性與紅霉素相似〔3～5〕，體外對部分葡萄球菌屬、大部分鏈球菌屬、莫氏卡他菌、肺炎支原體、肺炎軍團菌及衣原體均有較強的抑制作用，平均MIC90≦2mg／L，但與紅霉素間有交叉耐藥性，如對紅霉素耐藥的金葡菌、表皮葡萄球菌及糞鏈球菌對羅紅霉素也耐藥。文獻報道羅紅霉素主要優點為對酸穩定，血漿、組織及體液的藥物濃度高，半衰期長〔1，2，6，7〕。本文採用藤黃八疊球菌為檢測菌，其靈敏度比枯草桿菌略高，檢測結果與HPLC法一致〔8〕。同時，以耐酸及生物利用度較紅霉素堿高的伊託紅霉素作為參比制劑，以其含紅霉素的量與羅紅霉素作等量(均為300mg)對比，以便兩藥各參數的比較。結果表明羅紅霉素與伊託紅霉素的Cmax分別為9.0mg／L及2.1mg／L，相差4.2倍；半衰期分別為平均10.9±2.7h及2.6±0.2h，羅紅霉素對伊託紅霉素的AUC為5.8倍。Birkett等報道po羅紅霉素150mg比紅霉素250mg的峰濃度高3.3倍，如果兩藥以等量折算則為5.6倍，差異比伊託紅霉素更大，這與伊託紅霉素比紅霉素堿吸收更好有關。羅紅霉素還具有組織分布廣、濃度高的特點，在血液內能特異地與α-1酸糖蛋白結合，這種結合有飽和現象，故其體內動力學為非線性。單次po 150mg以上時，其血藥濃度不能呈比例地增加〔9〕。臨床常應用羅紅霉素150mg／次，bid，對呼吸道感染、皮膚軟組織感染、口腔感染等均有較好的療效，不良反應率約4%，以胃腸道症狀為主，但比紅霉素輕〔2，10〕。因此，可以認為羅紅霉素是一種優良的紅霉素衍生物，國內已投產。
參 考 文 獻
1 趙香蘭.大環內酯類抗生素研究進展.中國臨床藥理學雜志，1992，8(4)︰232
2 Anthony Markham,Diana Fauld.Roxithromycin- an update of its antimicrobial activity,pharmacokinetic properties and therapeutic use.Drugs,1994,48(22)︰297
3 Wilson JM,Hannan CT,Chritine Shllingfrod,et al.Biological properties of ER42859,a novel erythromycin derivative.J Antibiot,1989,18(2)︰454
4 Hardy DJ,Hensey DM,Beyer JM, et al.Comparative in vitro activities of new 14～15'-and 16-membered macrolides.Antimicrob Agents Chemother,1988,32(1)︰1710
5 李華林，朱國強，張蕾，等.Roxithromycin 的藥效學研究.中國抗生素雜志，1995，20(4)︰284
6 Kirst HA,Sides GD.New directions for macrolide an-tibiotics,pharmacokinetics and clinical efficacy.Antimicrob Agents Chemother,1989,33(9)︰1419
7 陸紅，李家泰，劉彥，等.國產羅紅霉素人體生物利用度研究.中國臨床藥理學雜志，1996，12(2)︰85
8 山本照雄，城塚美喜雄，白石英幸，等.Microbiogical assay for RU 28965 in Boby Fluids.Chemotherapy,1988,36(Suppl4)︰S131
9 小山俊，立野正雄，城塚美喜雄，等. Absorption,meta-bolism and excretion of RU 28965 in hummas. Chemotherapy, 1988,36(Suppl4)︰S23
10 週延安，蔡鴻生.羅紅霉素的藥理及其臨床應用.醫藥導報，1994，13(1)︰21
(收稿：1997--02--06 修回：1997--12--05)
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