阿爾茨海默病的病因學及發病機理的研究進展

　　國外醫學老年醫學分冊1999年7月第20卷第4期

南京醫科大學生理學教研室（210029）

秦海強綜述 陳啟盛審校

　　摘要 本文結合阿爾茨海默病研究的新進展，對引起阿爾茨海默病的病因及可能的發病機理進行綜述。從基因學說、膽堿能學說、鈣代謝紊亂學說、鋁中毒學說、自由基損傷學說、代謝紊亂學說以及其它學說等不同的角度進行歸納，重點在于目前研究較多，進展較快的基因學方面。

　　關鍵詞 阿爾茨海默病/病因學；基因；膽堿

　　阿爾茨海默病（AD）是中樞神經系統一種常見的退行性疾病，臨床上以記憶減退、認知障礙、人格改變為特征。其病理特征是神經元內的神經纖維纏結和細胞外的老年斑（或稱神經斑），皮層動脈和小動脈的血管澱粉樣變性以及神經元數量的減少。至今，AD確切的美國和發病機理仍不清楚，世界各國的科研工作者對此進行了積極的探索，提出了不同的假說。

　　1 基因學說

　　分子生物學的進展，為人們研究DA提供了新的手段，並取得了許多突破。目前，已經發現了4種與AD有關的基因，可以解釋約50%AD患者的病因^[1]。

　　1.1 APP基因與早發性家族性AD（FAD）

　　APP蛋白是β-澱粉樣物質（Aβ）的前體蛋白，是一種廣泛存在于全身諸多組織細胞膜上的跨膜糖蛋白，Aβ位于APP的疏水部分，在細胞膜內部，APP通過降解生成Aβ，Aβ具有很強的自聚性，形成以後如不能及進清除，則很快形成極難溶解的沉澱。目前，已確認APP基因位于第21號染色體的長臂上。APP基因的缺陷與早發性FAD有關聯的證據是：（1）Down綜合征患者成年後無一例外地出現AD的病理改變，則Down綜合征也是21號染色體異常引起的。（2）發現約1/4的家族性AD病人有APP基因突變。（3）APP基因突變的動物模型，表現出與人AD類似的病理和臨床特征，如大腦內局限性Aβ沉積、行為障礙及癡呆症狀出現的早晚與年齡相關等^[2]。推測其中的發病機理，這些突變使APP基因第717位密碼子改變，其所編碼的Val被Ⅰle、Gly或Phe所代替，APP蛋白在細胞膜內的Val被更具有疏水性的氨基酸所代替，減弱了APP和膜和結合，致其異常分解為Aβ而發生沉澱，也可能是APP基因的突變破壞了它的合成調節機制，產生高濃度的APP，再降解為Aβ。

　　1.2 載脂蛋白E（apoE）基因與遲發FAD及散發AD（SAD）

　　APP基因的突變只能解釋一小部分早發FAD，而佔發病大多數的SAD和遲發FAD均未找到APP基因的突變。1990年Duke大學遺傳流行病學家發現AD與19號染色體遺傳標志連鎖，其後在結合apoE的研究時發現apoE基因定位于19q13.2，與所推測的基因在同一區域^[3]，對AD腦組織做免疫組化分析，老年斑和神經纖維纏結中存在apoE。從此，人們把研究重點投向了apoE基因。

　　ApoE在中樞神經系統由星形細胞、巨噬細胞或小膠質細胞合成^[4]，在週圍神經系統由膠質細胞和雪旺氏細胞合成。腦中apoE mRNA的含量豐富，僅次于其在肝中的含量，apoE的量約佔可溶性細胞外蛋白總量的5%。實驗發現，apoE能夠增加老年斑等對軸突的損傷力^[5]。apoE的類型取決于其3個等位基因ε2、ε3、ε4的存在與否，這3個等位基因分別編碼apoE2、apoE3和apoE4蛋白，因此，apoE的表型有6種類型，分別為apoE2/2、apoE3/3、apoE4/4、apoE2/3、apoE2/4、apoE3/4。含有等位基因ε4的個體海馬體積明顯減少，且ε4頻率與遲發FAD和SAD的發生顯著相關^[6-7]。apoE4與Aβ親和力最強，因而可能是apoE4和Aβ結合而導致AD。Frangionc更進一步推測，在腦中存在著利于Aβ溶解的apoJ和利于Aβ沉澱的apoE的平衡，一旦apoE水平升高，則可導致Aβ大量沉積，形成斑塊。關于神經纖維絲的形成，目前認為，apoE2或apoE3能與Tau蛋白結合形成復合體而減少其磷酸化使微管保持穩定性。相反，apoE4不能與Tau蛋白結合，使其磷酸化增加，抑制微管的裝配及完整性，促進成對雙螺旋絲的形成而導致神經纖維纏結^[8]。值得注意的是非所有的遲發FAD和SAD患者都帶有等位基因ε4，提示他們還受著其它基因或環境因素的影響^[9]。

　　1.3 早老素-1（PS-1）基因與AD的關系

　　1992年Schelenberg等進行基因鏈鎖研究時發現，早發性FAD的一個相關基因位于第14號染色體上，並定位于14q24.3，後來人們將其命名為PS-1基因。在中樞神經系統，PS-1蛋白主要集中在海馬、皮層或下腳內^[10]，它是一個整合蛋白，至少含7個疏水跨膜結構區和6個親水環。PS-1蛋白對于神經元的發生和存活是必需的^[14]。目前至少發現了35種PS-1基因突變與早發性AD有關，PS-1基因突變的轉基因動物模型中Aβ的含量較對照組明顯增高，其中的機理可能是PS-1基因突變的細胞在一定條件下產生了過多的Aβ或發生Aβ清除受阻^[12]。

　　另外，最近的研究發現，PS-1基因的多態性與SAD有關，在PS-1第8外顯子的3'端存在等位基因1（16位核苷酸是A）和等位基因2（該核苷酸是C）。有研究表明，PS-1內含子1/1基因可能是SAD發病的另一個獨立危險因素^[13]。但也有人對此引提出異議，吳曉東等^[14]認為中國人群中AD與PS-1的基因類型並無關聯，提出PS-1基因與AD的關聯可能具有人群或種族差異。

　　1.4 早老素-2（PS-2）基因對AD的影響

　　1995年，St George和Sherrington等學者分別發現了位于第1號染色體，1q31-34上是另一個與AD相關的基因PS-2。PS-2蛋白也是一個膜蛋白，與PS-1蛋白有很高的同原性（67%），尤其在跨膜區域（84%）。PS-2蛋白的正常生理功能尚不清楚，但變異的PS-2基因可引起細胞凋亡^[15]。有研究發現，PS-2上遊的啟動子不含有TATA或CAAT盒，而是富含有幾個GC區^[16]，其與AD的關系尚待闡明。

　　2　膽堿能學說

　　在70年代初，Deutsch等發現膽堿能系統與記憶的形成和儲存有關。隨後國內外研究證實AD病人腦脊液和腦組織中乙酰膽堿合成酶即膽堿乙酰轉移酶活性、乙酰膽堿酯酶的活性及乙酰轉移酶活性、乙酰膽堿酯酶的活性及乙酰膽堿合成、釋放、攝取等多種膽堿能系統的功能均有缺陷，形態學也證實在膽堿能神經元集中的部位有嚴重的缺失及變性^[17]。從而提出了AD的膽堿能損傷學說，該學說認為，腦內特異的神經元缺失引起了AD。但是在癡呆的另一種類型即血管性癡呆中也發現了上述類似的變化，因此目前認為，中樞乙酰膽堿系統功能缺陷可能並非AD的特異性病理變化，任何原因引起的癡呆，均有可能造成中樞膽堿能系統功能障礙，而中樞膽堿神經功能障礙很可能是各種不同類型的癡呆發病機理中共同的或最終的聯系。

　　3　鈣代謝紊亂學說

　　有報道，鈣營養缺乏或鈣吸收障礙能導致AD的發生並對此提出了解釋，鈣營養缺乏或鈣吸收障礙導致血清鈣降低，維生素D₃合成減少，甲狀旁腺激素分泌增多，使細胞內的鈣向外轉移，細胞外鈣的增加容易發生鈣沉積，而細胞內鈣的減少影響了細胞的正常代謝，導致APP的異常裂解和神經纖維纏結的形成^[18]。另外，血清鈣低還影響到細胞的通透性、細胞間相互作用以致幹擾細胞的生長發育，特別是低鈣可使血清中過氧化脂質水平升高，自身基生成增加，這些均可以使神經細胞發生變性，促進AD的發生，發展。

　　4 鋁中毒學說

　　近20-30年，有學者提出了鋁中毒學說，AD病人的血清和腦中鋁的含量高于其他類型的癡呆及同齡對照組^[19]。鋁在腦內的以硅酸鹽的形式存在于脂褐素顆粒中^[20]，能夠促進Aβ的沉積和神經纖維雙螺絲的形成，其中的機理可能是大腦內鋁含量的增高，在一些關鍵反應取代了鎂，阻斷了磷酸化反應的可逆性，蛋白質的代謝發生紊亂，引起了個體的記憶功能減退和大腦內局部特殊物質的沉積^[21]。但是有些人的實驗結果與此相反，認為AD病人的血清和腦中鋁的含量並不比正常人高^[22]。目前對此學說尚存在較大分岐。

　　5 自由基損傷學說

　　衰老過程中，神經元細胞膜上的不飽合脂肪酸被氧化而產生大量自由基。自由基可以損傷細胞膜、細胞器和酶的功能並使DA發生突變、交聯、單鏈斷裂等結構和功能的改變。在AD病人屍檢中發現，腦組織中脂質發生嚴重過氧化，自由基生成增加，細胞核和線粒體的DAN損傷，其中線粒體的DNA損傷更為嚴重^[23]。但究竟AD病人腦中自由基增加是引起AD的病因還是AD發病過程中的結果，目前尚無定論。

　　6 代謝紊亂學說

　　線粒體電子傳遞功能障礙、興奮性氨基酸過度刺激或胰島素受體失敏，使大腦能量和糖代謝紊亂，可以發生以下變化：（1）產生過多的自身基並對自由基等毒性物質的敏感性增加。（2）乙酰輔酶A生成減少，但堿合成乙酰膽堿受阻。（3）氧化磷酸化減低，機體激活蛋白激酶，使Tau蛋白轉變為雙螺旋絲的結構。（4）ATP生成不足，APP蛋白難以插入細胞膜內部，異常裂解為Aβ^[24-25]。這些均促進AD的發生。有資料表明，糖代謝下降40%以上，就可促進Aβ的沉積。測定AD病人腦的局部耗氧量和糖代謝率，均發現有不同程度的下降，與上述的推論相一致。但是有人對此提出異議，認為腦的血流量和能量降低是繼發于腦萎縮等病理改變的結果。

　　7　其它學說

　　不同的人從不同的角度研究AD，還提出了AD病因的許多假說。因為在AD病人腦中，特別是Aβ中存在急性期蛋白反應物和免疫反應標志物，腦中Aβ能結合補體Clq並激活不依賴抗體形成的經曲途徑，所以有人提出了AD是一種類似關節炎的慢性炎症疾病。在AD病人血清中測得單純皰疹病毒（HSV）、麻疹病毒和腺病毒的抗體濃度增加，所以考慮AD與病毒感染有關。用膽固醇抑制劑降低血膽固醇的水平，APP裂解為Aβ的過程被阻斷，恢復膽固醇的含量，APPP又可裂解為Aβ，提示在膽固醇、APP和AD之間存在著一定的聯系^[26]。但是以上學說均缺乏足夠的證據，目前也未得到廣泛的認可。

　　AD的病因和發病機理復雜，可能不是由單一因素引起，目前只是有兩點可以肯定。第一，它與機體衰老有關。第二，多數AD發病與遺傳有關。隨著分子生物學及其相關科學的進展，對于AD的病因和發病機理的認識必將進一步深入。

參考文獻

　　1 Tanzi RE,Koracs EM.Kim TW et al.Neurobiol dis,1996;3(3):159-168

　　2 Johnson-Wood K,Lee M,Motter R et al.Proc Natl Acad sci,1997;94(4):1550-1555

　　3 Travis J.Science,1993;261:828-829

　　4 Nakai M,Kawamata,T,Taniguchi T et al.Neurosci lett,1996;211(1):41-44

　　5 Dickson TC,Sanuders HL,Vickers JC.Neur Pathol Appl neurobiol,1997:23(6):483-491

　　6 Tilvis RS,Strandberg TE,Jaua K.J Am Geriatr soc,1998;46(6):712-715

　　7 國漢邦，唐蔚青，秦斌et al.中華老年醫學雜志，1997；16（6）：340-343

　　8 Strittmatter WJ.Sannders AM,Goedert Mproe,Natl Acad Sci uSA,1994;91:11183-11186

　　9 Lendon CL,Ashall F.Goate AM.JAMA,1997;277(10):825-831

　　10 Huynh DP.Ho VV,Pulst SM.Neuroreport,1996;7(15-17):2423-2428

　　11 Shen J.Bronson RT.Chen DF et al.Cell,1997;89:629-639

　　12 Citron M,Westway D,Xa W et al.Nat Med,1997;3(1):67-72

　　13 Wragg M,Hutton M,Tabbot C et al.Lancet,1996;347:509-512

　　14 吳曉東，江三多，金通觀et al.中華老年醫學雜志，1996；17（3）：143-145

　　15 Monterio JS.J Cell Biol,1997;139(2):485-495

　　16 Pennypacker KP,Fuldner R,Xu R et al.Brain Research Mol Brain res,1998;56(1-2):57-65

　　17 李為平，揚勤楓，劉曉加et al.中華老年醫學雜志，1997；16:226-228

　　18 Chen M.Front Biosci,1998;3:A27-A31

　　19 Zapatero MD.Garcia de Jalon A,Pascual F et al.Biol Trace Elem res,1995;47(1-3):235-240

　　20 Tokutake S.Nagase H,Morisaki S et al.Neurosci lett,1995:185(2):99-102

　　21 Armstrong RA,Winsper SJ,Blair JA.Dementia,1996;(7)1:1-9

　　22 Pailler FM,Bequet D,Corbe H et al.Presse med,1995;11(24)489-490

　　23 Mecocci P,Mac Garvey U,Beal MF et al.Neurology,1995;45:51

　　24 Klivenyi P.Vecsei L.Orv Hetil,1997;138(6):331-335

　　25 Meier-Ruge W,Bertoni-Freddari C.Rev Neurosci,1996;7(1):1-19

　　26 Simons M,Kaller P.De Strooper B et al.Proc Natl Acad Sci uSA,1998;95(11):6460-6464

(1998-10-15收稿)

99-12-08 劉小琴 校對