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室內氡與肺癌關系流行病學研究進展
國外醫學?放射醫學核醫學分冊 1999年第23卷第4期
衛生部工業衛生實驗所（北京，100088）
張守志綜述 王燮華審校
摘要：介紹了室內氡誘發肺癌危險的病例-對照研究及其合並或集萃分析結果，包括室內氡誘發肺癌的危險、氡和吸煙的協同作用、肺癌細胞類型與室內氡暴露的關系，並分析了病例-對照研究結果不一致的可能原因。
關鍵詞：室內氡 肺癌 危險
自從礦工流行病學調查和動物實驗證明礦井下氡及其子體是肺癌的危險因子後，引起了人們對居室內氡誘發居民肺癌危險的廣泛關注。由于缺乏室內氡誘發肺癌危險的直接證據，只能根據地下礦工研究結果外推到室內來估算居民肺癌危險。為了獲得室內氡與肺癌關系的直接證據，已開展了大量的流行病學研究，病例-對照研究是研究室內氡與肺癌關系的主要方法。近幾年來，幾項大規模的病例-對照研究陸續完成和公布，為評估室內氡與肺癌關系提出了一些直接證據。
1 室內氡誘發肺癌的危險
1.1病例-對照研究尚不能確定室內氡誘發肺癌的危險
1995年，Lubin等[1]對1984年～1994年間發表的11個礦工隊列研究進行了合並分析，包括6800名男性礦工和有個人氡子體暴露劑量的2 700例死亡肺癌病例的資料，結果表明：在礦工暴露量範圍內礦工肺癌的相對危險（RR）與累積氡子體暴露量符合線性關系，說明居室內低水平氡暴露具有一定誘發肺癌的危險；來自氡暴露的RR隨著暴露後時間的推移而下降；其次，井下礦工研究報告還出現了反劑量率效應（inverse dose rate effect）的結果，即在總暴露量（低于50～100WLM）相同條件下，肺癌危險隨劑量率下降和照射時間的延長而增加，長時間劑量率暴露比短時間高低劑量率暴露更有害。Puskin[2]認為：室內氡暴露劑量率低，其危害相對高于井下氡暴露。礦工隊列的合並分析結果說明，室內較低水平氡是肺癌的危險因子。但是，近年完成並發表的8個病例-對照研究報告[3～10]並沒有取得與礦工隊列研究和合並分析完全一致的結果。雖然這些研究中調查肺癌數都在200例以上，室內氡濃度採用α徑蹟氡探測器測量1年，調查表內容全面、設計合理，考慮到了各種可能的幹擾因素，但是，只有美國新澤西[5]、瑞典斯德哥爾摩[8]、瑞典全國性研究[9]3篇報告肯定了室內氡誘發肺癌的危險，其他5篇研究沒有得出室內氡與肺癌相關的結論。根據這幾篇陽性結果的報告，室內水平氡是誘發肺癌的危險因子，估算肺癌的超額相對危險系數為0.3%/WLM左右[5，8]，與礦工隊列研究得出的0.5%～3.0%/WLM相近。雖然這些病例-對照研究提供了室內氡誘發肺癌危險的直接證據，但是，僅僅根據目前已發表的室內氡與肺癌關系病例-對照的研究結果，尚不能肯定室內氡誘發肺癌的危險到底有多大。
1.2病例對照的集萃分析結果支持由礦工結果外推
結果外推
1994年Lubin[11]等合並分析（pooling analysis）了當時已發表的新澤西[5]、沈陽[6]和斯德哥爾摩[8]病例-對照研究近1000例女性肺癌，居住在氡濃度為150Bq/m3的室內居民肺癌的RR僅為1.0(95%CI=0.8～1.3)，沒有發現女性肺癌增加與室內氡濃度升高相一致的趨勢。鑑于一個病例-對照研究的統計學要求和存在的不確定度，作者提出，單個病例-對照研究需要5000～15 000個肺癌病例才具有足夠的統計學把握，得出相當于由礦工得來的劑量反應關系[12]。Lubin等人[13]對已完成的主要的8個病例-對照研究[3～10]進行集萃分析（meta-analysis），此分析包括4263例肺癌病例和6 612名對照，從每個研究中得到調整後的RR和不同氡水平組的95%可信區間，完成了加權線性回歸分析。集萃分析得出在室內氡濃度150Bq/m２時RR為1.14(95%CI=1.0～1.3)，沒有任何一個單獨的研究能控制或改變集萃分析的結果。集萃分析得出的劑量反應趨勢與由礦工外推的基礎模型和根據累積氡暴露低于50WLM的礦工直接計算[1]得出的RR相似。集萃或合並分析提高了統計學把握度，其缺點是，可能會由于合並產生隱藏性錯誤和偏倚，集萃或合並分析的方法不能取代一個有足夠樣本的病例-對照研究[14]。
1.3BEIR Ⅵ提出新的肺癌危險估計模型
美國電離輻射生物效應委員會研究報告BEIRⅥ[15]分析了67897名礦工（人年數為883 996）中2 674名死于肺癌的病例，在建立BEIRⅥ模型時，也參考了前述的礦工和幾個居民肺癌的病例-對照研究和集萃分析結果[1，13]，BEIRⅥ考慮到居室氡暴露危險估算的需要，委員會提出“暴露量-年齡-暴露持續時間（EAD）模型”和“暴露量-年齡-濃度（EAC）模型”。Lubin等人[13]的集萃分析結果與美國電離輻射生物效應委員會提出的EAD和EAC模型並不十分平行，前者與時間集權平均暴露量率（time weighted average exposure rate,TWAER）呈線性關系，無年齡依賴關系，礦工模型（EAD和EAC）依賴于時間和年齡。但是，如果以美國環保局（EPA）目前規定室內氡行動水平（148Bq/m3）條件下暴露30年，用這3種模型估算65～69歲老年人的RR值，EAD模型估算礦工為1.26,EAC模型估算礦工為1.11，居民的TWAER模型為1.14(95%CI=1.01～1.30)。這3個模型計算的RR值相近，支持礦工資料向居民外推。
綜上所述，盡管已有不少室內氡與肺癌關系的研究報告發表，目前還不能根據這些研究確定室內水平氡誘發居民肺癌的危險，礦工研究結果外推估算室內氡誘發肺癌的危險仍然是唯一可用的方法。
2 氡和吸煙的協同作用
BEIR Ⅳ肯定了吸煙和氡對增加肺癌危險具有相乘作用。但是，居室氡與肺癌關系的病例-對照研究結果不一致，甚至是相互矛盾的。在瑞典斯德哥爾摩進行的病例-對照研究說明，不吸煙組肺癌RR與氡累積暴露量相關強度（P＜0.05）大于正在吸煙組肺癌RR和氡的相關。此結果和Lubin等人[1]的合並分析結果（未吸煙礦工氡暴露的RR為吸煙礦工的3倍）相一致，說明不吸煙者氡暴露致肺癌的危險更高。這可能是離子態的氡子體對呼吸道上皮的照射效應更高，由于吸煙使空氣中具有高濃度的氣溶膠，導致吸煙者暴露在高份額的結合態氡子體環境中。吸煙使支氣管粘膜增厚，這可能減少α粒子對靶細胞的照射劑量。研究結果支持吸煙和氡誘發肺癌的協同作用是相加而非相乘模型。
與上面的結果相反，在美國新澤西的研究[5]表明，雖然每天少于15支的輕度吸煙者肺癌發病率增加與室內氡濃度有關（p=0.011），但在氡濃度為74～41Bq/m3時，非吸煙者肺癌的RR為1.2，而吸煙者RR為2.0。Lubin和Boice[13]在對已完成的病例-對照研究集萃分析中指出：雖然礦工資料說明吸煙和氡子體照射的聯合作用與相乘模型一致，但是聯合作用的RR最大可能是介于相乘和相加之間，這就意味著非吸煙者的RR高于吸煙者。在新澤西[5]、沈陽[6]、斯德哥爾摩[8]、瑞典（全國）[9]和密蘇裡[10]的研究中，或者只登記了非吸煙者，或者僅僅按氡水平給出RR值，這5個研究分別含有61、123、38、178和538例非吸煙的肺癌病例，根據Lubin從礦工得出的模型估算[14]，這5個研究中非吸煙者的擬合RR，在氡濃度為150Bq/m3時分別為0.97、0.77、8.51、1.21和1.12，未發現RR有明顯的相關趨勢。總體非吸煙者的RR在150Bq/m3時為1.18(95%CI=0.8～1.6)，與5個研究分析時省?吸煙者估算RR值1.24（95%CI=1.0～1.5）相似。現有的資料不支持單純相加或單純相乘作用，對資料的分析確認了吸煙和氡的作用低于相乘，由此說明非吸煙者氡暴露的影響大于吸煙者[16]。
3 肺癌細胞類型與室內氡暴露的關系
地下礦工調查說明，暴露與小細胞肺癌、腺癌有關[17]。新澤西[5]、沈陽[6]、瑞典斯德哥爾摩[8]和瑞典全國性[9]的病例-對照研究都報告小細胞肺癌的RR與室內氡有關，其中只有瑞典斯德哥爾摩的病例-對照研究報告小細胞肺癌RR和室內氡水平關系具有統計學意義。新澤西的研究還報告除鱗狀細胞癌以外的其它組織類型的肺癌的RR均與室內氡濃度相關，其中大細胞未分化癌相關性最明顯（P=0.027）；而在瑞典全國性研究和美國密蘇裡研究[10]中，肺腺癌與室內氡濃度增高有關（RR=1.66,95%CI=1.0～2.6）。然而，芬蘭的兩個研究[3，4]和加拿大溫尼泊調查[7]沒有發現任何一種組織學類型肺癌與氡照射有關。目前還不能肯定哪種細胞類型肺癌和室內氡暴露有關。
4 室內氡與肺癌研究結果不一致的原因分析
①氡濃度在150Bq/m3時的相對危險僅為1.15，絕大多數室內氡濃度低于此水平，氡誘發肺癌危險太小，目前流行病調查方法難以提示[18]。
②對以前的氡暴露劑量估算不準確：目前的研究一般採取的做法是調查研究對象（病例和對照）肺癌診斷或訪問前30年居住過的住所氡濃度，不能對其出生後居住過的全部住所進行氡測量，對不同年齡的人就會有不同比例暴露氡濃度丟失；即使測量了過去全部住所的氡濃度，現在的測量結果也不完全是30年前的情況，例如房屋老化、重建、改建、取暖方式變化等都影響室內氡濃度變化。使用不同測量方法導致暴露水平錯誤分類，過去居住史空白時間的不適當的歸類方法都會引起偏倚發生[19]。
③信息偏倚：直接訪問本人所獲得的信息的準確性要高于訪問其親屬的回答，例如有關研究對象的吸煙量、飽和脂肪酸消耗量和過去的肺部疾病，親屬的回答的信息中回憶偏倚是存在的。在美國密蘇裡的研究中，當分析僅限于活著的身體健康能接受訪問的197名病例和對照時，肺癌與氡暴露量具有相關趨勢；當分析研究對象死亡或重病而訪問其親屬的341名病例和對照的資料時，就沒有發現肺癌與氡暴露量具有相關趨勢[10]。
④其它空氣污染影響研究結果：在一個污染嚴重的工業城市，空氣嚴重污染減少了室內離子態氡子體份額和降低了靶組織的照射劑量的作用。
⑤選用的分析模型可以改變研究結果：芬蘭南部開展的病例-對照研究總體室內氡濃度較高，以前曾報告室內氡濃度與肺癌的相關性，作者後來在分析中選用更合適的統計方法和更有力地控制幹擾因素，結果只在輕度吸煙組（調查中只有3名病例和4名對照從未吸煙，無法分析）看到肺癌RR隨氡濃度增加而增加，但無統計學意義，結果和第一次分析結果完全不同[3]。
5 展望
地下礦工研究已令人信服地證實氡誘發肺癌，實驗室研究也已觀察到輻射誘發肺腫瘤細胞具有特征性突變表現，根據留在已癌變的細胞上的遺傳印蹟就能確定包括輻射在內的環境致癌劑[20，21]。雖然用室內氡與肺癌關系的病例-對照研究來揭示室內氡的危險確有困難，但是隨著分子生物學研究水平的不斷提高，近20個肺癌病例-對照研究的公布[22]以及合並或集萃分析的完成，室內氡誘發肺癌的危險有可能得到澄清。
參考文獻
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(收稿日期：1999-05-14)
校對時間：99-12-09 白豔萍
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