垂體腺瘤的研究進展

　　山西醫藥雜志1999年2月第28卷第1期

山西省人民醫院（030012）　張剛利（綜述）　張漢偉（審校）

　　關鍵詞：垂體腺病

　　垂體腺瘤是一種生長緩慢的顱內腫瘤，發病率約1／10萬人，佔顱內腫瘤的10％。近十年來，垂體腫瘤的臨床和基礎研究有了飛速的發展。放射免疫測定和各種激素的興奮／抑制試驗的應用，以及CT、MRI等影像學檢查的進步，使垂體腺瘤的診斷準確性較之過去以視野、視力改變、X片上的蝶鞍骨質的變化等診斷標準前進了一個時代。加之現代顯微外科、放射神經外科的廣泛開展，各種療法的不斷改進，使垂體腺瘤的全切除率大大提高。根據國內外報道，小型或微型腺瘤切除後，症狀改善率達70％～90％，垂體大腺瘤如切除徹底，有效率亦達30％～70％^〔1〕。又由于分子生物學的迅速發展，垂體腫瘤單克隆發生及致瘤基因理論的研究，使人們對垂體腫瘤的認識不斷深化，從而為臨床療法的改進，開闢了廣闊的前景。

　　1 垂體腺瘤的發生機制

　　過去學者們對垂體腺瘤發生機制的認識，主要包括二種假說：一是垂體細胞自身缺陷學說；二是下丘腦調控失常學說。

　　自身缺陷學說認為局部垂體細胞功能亢進，最終形成腺瘤。1990年Alexander^〔2〕等人利用X－染色體失活型（X－inactivation pattern）分析方法證實了6例非功能垂體腺瘤全部為單克隆發生。Schulter^〔3〕等人後來用同一方法發現9例促腎上腺皮質激素（ACTH）腺瘤大部分（6／9）為單克隆發生。學者們認為垂體瘤是單克隆發生的，即起源于一個原始的異常細胞，因此基因突變可能是腫瘤形成最根本的始發原因。目前在垂體瘤的發生學研究中，Gsp瘤基因（Gstim ulatory protein oncogene）和生長激素（GH）腺瘤的相關關系已被證實。Gsp瘤基因是由Gs蛋白α－亞單（Gsa）突變而正式定義的一種致瘤基因。Gs蛋白通過細胞表面信息傳導體系促進GH分泌，而Gsp基因的點突變將導致Gsa變異，GH分泌異常增高，最終引起GH腺瘤的發生^〔4〕。Landis^〔5〕等對25例GH腺瘤的基因序列分析表明，10例腺瘤具有Gsp突變，其中9例發生在210密碼子，1例發生在227密碼子。以後Lyons^〔6〕等學者也相繼發現GH腺瘤中存在Gsp基因突變。以上研究結果表明，在垂體腺瘤發生過程中可能存在Gsp瘤基因的激活。Gsp瘤基因是垂體自身缺陷導致腺瘤發生的有力證據。但是目前僅在GH腺瘤中發現Gsp瘤基因，對其他類型垂體瘤的發生機制仍需深入研究。

　　下丘腦調控失常學說則認為下丘腦衝動誘發垂體功能亢進，增生進而形成腺瘤。但是如果下丘腦激素失調是垂體瘤形成的始發因素，那麼垂體瘤應當是多克隆發生的，而事實正好相反。因此對這一學說尚需大量研究。目前由于分子生物學的發展，垂體瘤發生的多步學說逐漸將二種學說統一起來。

　　2 垂體腺瘤的分類

　　以往按光學顯微鏡下病理染色的不同將垂體腺瘤分為嗜酸性、嗜堿性、嫌包性、混合性四種。由于內分泌學研究進展，這一分類法已不滿足臨床需要。Mosa和Baroni于1963年首先提出根據內分泌功能分型，後經許多學者改進，現分型如下：①有分泌功能的腺瘤：包括單激素分泌腺瘤和多激素分泌腺瘤。②無分泌功能的腺瘤：包括未分化腺瘤和瘤樣細胞瘤。

　　最近，Kalman^〔7〕等通過對手術切除的8000例垂體瘤的研究後認為，垂體瘤的分類方法應包括五個方面：臨床和生化檢查，影像學檢查，手術所見及組織學檢查，免疫組織化學檢查，電鏡檢查。Kalman認為每一條分類標準在確定診斷和分析腫瘤生物學表現方面均有重要價值。這一分類方法已被推薦為世界衛生組織垂體瘤分類標準。標準的報告格式見表1。

　　表1　標準的報告格式

　　3 垂體腺瘤的治療方法

　　垂體腺瘤的治療方法有手術治療、放射治療及藥物治療等。根據病情不同選擇手段不一，一般首選手術治療。由于立體定向技術及電子計算機技術的發展，X刀、γ刀逐漸應用于臨床放射治療，取得一定效果。對于手術未能全部切除的垂體瘤行術後放射治療，可以減少術後復發率。Estra-da^〔8〕等曾對經蝶手術治療失敗的患者進行垂體放療。經長期觀察，症狀緩解率達到83％（25／30），並且未見復發。但X刀、γ刀價格昂貴，並且放療後可能產生放射性神經損害等並發症，應用受到一定限制。藥物治療的主要目的是減少激素分泌或拮抗激素作用而控制臨床症狀。目前採用的藥物有溴隱亭（PRL腺瘤）、賽庚啶（ACTH腺瘤）、Sandosta-tine（TSH腺瘤）、Octreotide（GH腺瘤），但均不能消除腫瘤，且停藥後可能症狀反跳，常用于手術前準備、減少手術治療的危險性。對于有明顯垂體功能低下者，可于術前給予地塞米鬆、強的鬆等藥物替代治療。

　　綜上所述，手術治療仍是垂體腺瘤的主要治療方法。垂體腺瘤的手術途徑曾有許多變更，大體可分為經額顳開顱和經蝶竇入路兩種，分述如下。

　　3.1 經蝶竇垂體腺瘤切除術

　　3.1.1 術式發展^〔1〕經蝶竇入路手術始于Schloffer，1909年Cushing成功地應用經蝶垂體腺瘤切除術治療了一例肢端肥大症患者。在當時缺乏抗生素的條件下，其手術死亡率低于經顱手術，故而在很長時間內被視為垂體腺瘤的首選入路。但由于其對鞍隔上瘤塊切除不徹底，加之術野深，照明差，故又漸為經顱手術所代替。直至60年代，Hardy等利用手術顯微鏡，使術野顯露大為改觀，使經蝶入路既能切除腺瘤、又可保持正常垂體功能。70年代以來，隨著CT、MRI等先進的影像學檢查及放射免疫測定法的出現，使垂體腺瘤特別是微小腺瘤的早期診斷成為可能。垂體手術亦可以達到對機體內分泌紊亂予以徹底根治。從此垂體腺瘤的經蝶入路手術方式得到了空前發展。

　　3.1.2 手術適應證及禁忌證

　　經蝶術式既要考慮到腺瘤的部位、形態，又要考慮穿經的解剖結構的功能狀態。因此，Mossiom等^〔9〕經過1000例垂體腺瘤手術後認為，經蝶術式的適應證為：①全部垂體微腺瘤。②蝶鞍內垂體大腺瘤。③垂體大腺瘤向蝶鞍上輕度擴展。④垂體大腺瘤向下侵犯蝶竇。⑤年邁體弱者不能耐受開顱術。禁忌證為：①垂體腺瘤向鞍上擴展，形狀不規則。②瘤體大部分居于鞍上。③蝶竇氣化不良或青少年蝶竇尚未發育。④副鼻竇及鼻腔有炎症。Mossimo等^〔9〕認為只要操作適當，絕大部分患者可採用經蝶術式。其治療組中採用經蝶術者佔94.9％。

　　3.1.3 經蝶入路各種術式的評價

　　3.1.3.1 經唇下--鼻中隔--蝶竇入路

　　此術式首先由Hardy創立，此後又由許多學者改良而漸趨成熟。術中腺瘤的定位有一定困難。典型的瘤組織呈灰白色魚肉狀，血運豐富者為紫紅色，但並非所有腺瘤均有明顯的外觀區別。Hardy根據術中觀察，發現各種具有內分泌功能的腫瘤在垂體中好發部位不同，如PRL腺瘤多發于垂體側翼後部，GH腺瘤多發于側翼前部等。這種情況和各種內分泌細胞在垂體內分布有關，對術中確定腫瘤部位有一定幫助。ZVIRAM^〔10〕等認為術中超聲引導下的腺瘤切除具有良好定位效果。ZVIRAM曾在28例患者中進行這種手術，超聲對腫瘤檢出率為82％，其中13例為1.5mm～7mm的微腺瘤。作者認為當MRI檢查陰性而術中探查難以找到腺瘤時，超聲引導的腺瘤切除不失為選擇之一。

　　唇下切口雖然充分利用雙側鼻孔的空間，便于放置擴鼻器和操作，但易于損傷鼻齶神經和鼻齶動脈，引起術後上唇齒感覺異常及難以徹底止血，並且常有上頜前部潰瘍、切口裂開等並發症。因此近年來有被經鼻前庭手術取代的趨勢。

　　3.1.3.2 經鼻前庭--鼻中隔--蝶竇入路

　　此術式經MacCurdy于1978年首先施行，後經Lan-dolt等學者改良，是目前臨床上應用最廣的一種術式。和經口入路相比，經鼻前庭入路的優點是：縮短了手術路徑，減少損傷鼻齶神經、上牙槽神經的機率，不影響術後進食且切口易幹燥、減少了感染機會。

　　3.1.3.3 經篩竇--蝶竇入路

　　這一術式由Chiari于1912年在活體上操作獲得成功，目前使用者較少。其優點在于路經短，比經口路徑減少了2cm，為三種術式中最短路徑，並且不經鼻腔，避免了經鼻手術的並發症。但由于其手術視野小，術中易于偏離中線而導致鞍旁結構的損傷。因此限制了這一術式在伴有鞍上擴展的垂體腺瘤中的應用。

　　3.1.4 經蝶垂體腺瘤切除術的並發症

　　3.1.4.1 腦脊液漏

　　多因手術中撕破鞍隔及鞍上池蛛網膜囊，加之鞍底修補欠佳，最終形成腦脊液鼻漏。輕度的腦脊液漏，多于數日後自愈，嚴重者多需手術修補。李士其^〔11〕等經對60例術中蛛網膜破裂患者研究發現，蛛網膜破裂時用脂肪填塞鞍底比用肌肉填塞更為有效。而朱曉江等^〔12〕認為使用浸有ZT醫用膠的明膠海綿貼在蛛網膜破損處是一種更為有效的方法。朱曉江曾用此法修補蛛網膜破裂30例，術後無一發生腦脊液漏。已發生嚴重腦脊液漏者，Kelley^〔13〕認為採用內窺鏡手術閉合漏口是一種安全有效的方法。

　　3.1.4.2 尿崩症

　　由于經蝶垂體腺瘤手術，基本上在鞍內或鞍隔下操作，很少會對鞍隔上垂體柄及下丘腦造成直接的不可逆的損傷，故多為暫時性尿崩症，永久性者甚少見。Black等^〔14〕報道經蝶術後尿崩症持續1週以上1年以內者佔1.6％，只有0.4％的病人可持續更長時間。Mohr等^〔15〕報道巨大腺瘤術後永久性尿崩症發生率也只有6.5％。其主要原因是手術幹擾了垂體柄、垂體後葉，暫時影響了視上垂體束ADH的轉運和釋放。一般給予垂體後葉素治療一週以後可逐漸好轉。

　　3.1.4.3 視力喪失

　　常見于術者操作粗疏和過于追求徹底切除者。Barrow等^〔16〕總結1100例經蝶術後11例視力喪失的原因有七點即：直接損傷視交叉、視神經；視神經、視交叉血管的破壞；眶部骨折引起的直接損害；術後血腫壓迫；過多的鞍內脂肪添塞壓迫；術後視交叉垂入空蝶鞍。Barrow^〔16〕認為發生視力喪失的危險因素有：巨大腺瘤；腫瘤呈瓶頸狀、亞鈴狀；術前有視力障礙；既往手術／放療史。這一結果提示術者經驗和細致操作在經蝶手術中的重要性。

　　3.1.4.4 血管損傷

　　較少見，主要是由于手術中頸內動脈和海綿竇的直接損傷而造成頸內動脈海綿竇瘺和頸內動脈假性動脈瘤。但易于發生致命性動脈瘤破裂而需提高警惕。另外，Mat-sunoA曾報道一例經蝶術後嚴重的蛛網膜下腔出血而死亡的病例。經術前後血管造影分析，認為可能是由于附著瘤壁的頸內動脈小分支在切除瘤體時被離斷所致。提示術中對血管處理應當細致、謹慎。

　　3.1.4.5 遲發性低鈉血症

　　Taylor等^〔17〕發現經蝶垂體腺瘤切除術後有1.8％患者發生此症（42／2297）。表現為非特異性嘔吐、頭痛、眩暈、厭食、乏力等。多于術後4日～13日出現，一般6日內恢復。該並發症和患者性別、年齡、腫瘤的大小類型均無關。Tay-lor認為經蝶術後低鈉血症並不少見，且威脅生命，因此應告知患者有關症狀，一旦發現及時就醫。

　　3.1.4.6 高滲性非酮症糖尿病昏迷

　　發病率甚低但病死率高。另外還有鼻竇炎、眼肌麻痺等。

　　3.2 內窺鏡在垂體腺瘤切除中的應用

　　經內窺鏡垂體腺瘤切除術，是近年來發展應用的一種手術方式。近五年來國外報導日漸增多，而國內在這方面研究尚不多見。Matulac等^〔18〕認為通過神經內窺鏡，可以發現一般手術顯微鏡無法觀察到的結構。更重要的是，利用內窺鏡使顯微手術的範圍擴大，可以看到後方和週邊結構，在神經外科中是一種安全、有效的手術方法。在具體操作上，Yanvi等^〔19〕在經蝶垂體腺瘤切除術中採用兩階段操作。第一階段使用鼻內窺鏡切開鼻中隔後1／3，移開梨骨，用內窺鏡打開蝶竇後置入擴張器，使用手術顯微鏡行第二階段操作。這一方法有利于放置手術顯微鏡，使雙目視野和雙手操作更為容易，並且使鼻中隔穿孔和上頜部感覺缺失等並發症大大減少。Yanvi曾行14例上述手術，無一例並發症發生。Jho等^〔20〕指出，對垂體微腺瘤可採用0°內鏡，對于擴展到蝶鞍鏡以上的垂體大腺瘤則聯合使用0°和30°兩種內窺鏡，有利于切除腫瘤的鞍上部分。隨後Jho等^〔21〕又報道44例垂體腺瘤單純使用鼻腔內窺鏡經蝶切除。其中16例為蝶鞍內大腺瘤，19例為蝶鞍外擴展的大腺瘤，6例為侵襲性大腺瘤。最後在17例PRL腺瘤的有效率為82％（14／17），在19例非功能腺瘤中全切率為84％（16／19）。JhoHD指出，經內窺鏡手術後不須填塞鼻腔，患者感覺輕微，半數患者只須住院一天，發展前景令人鼓舞。

　　總之，使用鼻腔內窺鏡，避免了傳統的切開方法及術後鼻腔填塞，使患者更快痊愈。內窺鏡能使術者看清蝶竇全景，避免損傷週圍結構。並且通過改進照明及放大設備，能提供蝶鞍及蝶鞍上區的極佳視野。這為徹底切除腫瘤和保存垂體功能，避免神經血管損傷提供了良好前景。但內窺鏡本身直徑較粗，視野仍嫌狹小，變角度能力較差，仍是需要解決的問題。並且目前手術經驗的積累尚不太多，治療的患者例數也較少，還需要做不斷深入的研究。

　　3.3 經顱垂體腺瘤切除術

　　近20年來，由于經蝶入路垂體瘤切除術的普及，經顱手術的比例逐漸減少。Massimo等^〔9〕統計932例手術患者，僅有48例（5.1％）行經顱垂體腺瘤切除術。但由于垂體瘤的生長及擴展特點，這兩種入路仍各有其存在價值。許多患者由于醫療條件限制，垂體瘤發現時常為擴展至鞍上的大腺瘤，因此經顱手術仍有其重要意義。隨著顯微神經外科技術的發展，經顱手術的安全性和準確性大為提高。在直視開顱手術中，可以更清楚顯示腫瘤上極和週圍結構的關系，從而有助于這些結構的保護。Patterson^〔22〕認為如果嚴格操作，經蝶手術的並發症和死亡率並不比經蝶手術高。因此近年來開顱切除垂體腺瘤的適應證又有逐漸擴大趨勢。

　　作者簡介：張剛利，男，1973年1月生，醫師，山西省人民醫院，030012

　　參考文獻（略）