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多巴胺受體和5-羥色胺受體遺傳多態性與精神分裂症
中華神經科雜志2000年第33卷第3期
侯靜 徐貴雲 馬崔
關鍵詞：多巴胺受體；5-羥色胺受體；遺傳多態性；精神分裂症
精神分裂症患者存在腦多種神經遞質如多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）功能失調，與此相關的受體可能與這些失調的機制有關。神經遞質受體是多種抗精神病藥的作用靶，藥物通過對其進行拮抗或激動來發揮藥理作用。分子研究結果已揭示，多種編碼這些受體蛋白質的基因表現出多態性，這些多態性在許多情況下改變了它們對神經遞質和特定藥物的敏感性。因此，不同的受體基因型可能對疾病的易感性不同；對不同的個體使用同一劑量的精神藥物，其臨床效應也可能不同。現將近年來關于DA受體和5-HT受體遺傳多態性與精神分裂症關系的研究綜述于下。
一、DA受體遺傳多態性
DA受體可分為D1和D2兩個家族，其中D1家族受體包括D1和D52個亞型，可激活腺苷酸環化酶，增加細胞內環化腺苷酸（cAMP）濃度；D2受體家族包括D2、D3和D43個亞型，對腺苷酸環化酶有抑制作用，還與細胞內其它第2信使系統相關聯，包括激活鉀通道、抑制鈣通道及轉換磷脂酰肌醇﹝1﹞。
大多數文獻報道精神分裂症陽性症狀與DA活動亢進有關。多數典型抗精神病藥能與DA受體尤其是D2受體以極高的親和力結合。正電子發射斷層掃描術（PET）研究也支持抗精神病藥導致的錐體外系副反應（EPS）與中樞DA受體阻斷有關。因此，DA受體的遺傳多態性與精神分裂症的發病機制及抗精神病藥臨床效應的關系已被廣泛關注，研究主要集中在D2受體。
1.D2受體:D2受體基因位于第11號染色體長臂上，在腦內尾狀核、豆狀核、伏隔核、嗅球中表達最高。精神分裂症患者屍檢及活體PET研究均顯示，紋狀體D2受體密度增高，提示D2受體可能與精神分裂症的發病有關。典型抗精神病藥如氟呱啶醇與D2受體的親和力很高，這可能是它們對陽性症狀療效較好和易發生EPS的原因之一。但也有人報道，在未用抗精神病藥患者的D2受體增高並不明顯，而用抗精神病藥後D2受體則明顯高于對照組。
對D2受體基因的TaqI A限制性片段長度多態性的研究顯示，有A1等位基因者比有A2等位基因者的腦D2受體的數目少。此種長度多態性可能與精神分裂症患者的遲發性運動障礙（TD）有關﹝2﹞。Chen等﹝2﹞對中國人的研究結果顯示，當不考慮性別因素時，發生與不發生TD的患者中A1、A2等位基因頻率的差異無顯著性。女性患者發生與不發生TD的基因型和等位基因頻率的差異有顯著性，A2等位基因與TD的風險相關，而A2純合子個體中發生TD的個體比未發生者多，其機制不明，可能與性別因素有關。
在D2受體基因啟動子區-141位上有1個胞嘧啶的缺失/插入突變，定義為-141C ins/Del；用蟲熒光素酶（luciferase）測定發現，含有-141C Ins等位基因的質粒的啟動子活性強于含-141C del的質粒。精神分裂症患者中-141C Ins等位基因頻率明顯高于正常人，-141CIns/Ins基因型的患者比同為該基因型的正常人多，-141CIns/Del基因型患者的發病年齡比-141CIns/Ins基因型者小；因此-141CIns/Del基因多態性可能與精神分裂症的易感性有關﹝3﹞，但未發現此基因的多態性與抗精神病藥的反應之間有任何相關性﹝3，4﹞。
2.D3受體:人D3受體基因位于第3號染色體上。D3受體表達的區域比較局限，主要在端腦、伏隔核、Calleja島及其它邊緣系統。D3受體可能參與調節DA能系統對思維和情緒的控制。很多研究都表明，D3受體基因表達同時受典型和非典型抗精神病藥的影響。Joyce等﹝5﹞用非放射性原位雜交組織化學方法鑑定，精神分裂症患者紋狀體D3受體數目增加，而使用抗精神病藥可使該數目減少。對大鼠使用氟呱啶醇6個月，停藥2個月後D3受體數目並不增加。這可能是由于抗精神病藥的治療是通過D3受體恢復腹側紋狀體的邊緣傳出通路的平衡來實現的。
D3受體基因發生突變，導致受體蛋白N-端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多態性，此多態性可能與精神分裂症的易感性有關。Shaikh等﹝6﹞報道，D3等位基因Ser-9在精神分裂症患者中的頻率高于正常對照；在對氯氮平治療無反應的患者中，Ser-9/Ser-9基因型多于其它基因型。Mant等﹝7﹞則報道，Ser-9/Ser-9純合子基因型在男性患者、有精神病家族史者中較多，且純合子個體對氯氮平反應較好。Steen等﹝8﹞報道，在接受長期抗精神病藥治療而導致TD的患者中，Ser-9/ ser-9純合子基因型的頻率高于未發生TD的患者，表明D3突變型等位基因純合子（Ser-9/ ser-9）個體對TD的發生有易感性。但也有研究顯示，D3受體遺傳多態性與精神分裂症發生的易感性及對氯氮平的反應無關﹝9，10﹞。
3.D4受體:D4受體基因定位于第11號染色體短臂上。D4受體主要分布于額葉皮質，而該處是與精神分裂症強烈相關的區域。採用放射受體結合法和PET技術的研究顯示，使用過及未使用過抗精神病藥的精神分裂症患者中，腦D4受體的數目是正常人的2～4倍。提示D4受體異常可能是精神分裂症的病因之一。
在D4受體第3外顯子上的1個48 bp的序列可出現2～8，10倍的重復。這些48 bp重復序列的內部堿基變化、各重復序列間先後排列順序的變化以及重復倍數的變化，是D4受體基因表現出多態性的主要原因。盡管未發現D4受體48 bp重復與精神分裂症相關﹝11﹞，但生理學和藥理學實驗均顯示，最常見長度（7個重復）的片段者對DA類似物或拮抗劑的反應與短片段者不同，因此D4受體變異可能部分地決定患者對抗精神病藥的反應。對典型抗精神病藥反應良好的患者D4受體長型等位基因（7個重復）的頻率低于對氯氮平反應良好患者或正常對照﹝12﹞；48 bp 4個重復的純合子基因型與急性治療期對抗精神病藥的良好反應有關﹝13﹞，表明D4的遺傳變異可能是患者對不同類型抗精神病藥治療反應不同的原因之一。但也有人報道未發現D4受體基因與精神藥物反應性之間的關系﹝14﹞。
二、5-HT受體遺傳多態性
根據結構、藥理作用及信號轉導機制的不同，可將腦內現已發現的5-HT受體分為7個，即5-HT1-7受體，而每個5-HT受體中還有多個亞型；其中5-HT1、5-HT4、5-HT6受體是與腺苷酸環化酶相關的G蛋白偶聯受體，5-HT2受體是與磷脂酶相關的G蛋白偶聯受體，5-HT3受體是配體門控離子通道，5-HT5、5-HT7等受體的作用及藥理性質還不清楚﹝15﹞。
非典型抗精神病藥的出現，使人們對5-HT系統神經傳導對精神分裂症的作用有了新的認識。氯氮平、奧氮平、利培酮等非典型抗精神病藥對陰性症狀均有較好的療效，且錐體外系副反應較少，這可能與它們對5-HT2受體的阻滯作用明顯高于對D2受體的阻滯作用有關。因此，大多認為5-HT能神經傳導功能低下可能是引起精神分裂症陰性性狀的原因之一。其中目前研究較多的是5-HT2和5-HT6受體的基因多態性對精神分裂症的影響。
1.5-HT2A受體：5-HT2A受體基因定位于第13號染色體q14-21區，在嗅球、海馬、額葉皮質和梨狀內嗅皮質中密集分布。一些研究表明，精神分裂症患者腦額葉皮質5-HT2A受體的數目減少。非典型抗精神病藥如氯氮平、利培酮等對5-HT2A受體的阻滯作用強于對D2受體的阻滯。
對5-HT2A受體多態性與抗精神病藥反應的相關性的研究很多，但結果很不一致。Arranz等﹝16﹞報道5-HT2A受體編碼區 t102C多態性與精神分裂症有關，且與對氯氮平的反應有關。對氯氮平反應良好者的C102/C102純合子基因型的頻率低于無反應者，而T102/T102純合子頻率則高于無反應者。他們還發現，5-HT2A受體啟動子區域G-1438A和編碼區His452Tyr多態性也與對氯氮平的反應有關，對氯氮平治療無反應者的G-1438等位基因純合子頻率和Tyr452等位基因頻率均高于有反應者﹝17﹞。Malhotra等﹝18﹞的研究則未發現這些關系而Masellis等﹝19﹞的研究則發現T102C 和G-1438A多態性二者之間完全連鎖不平衡，但均與對氯氮平的反應無關，his452tyr多態性則與對氯氮平的反應有關。
2.5-HT2C受體：5-HT2C受體基因定位于X染色體q24區，分布于脈絡膜叢、前嗅核、梨狀區內嗅皮質、紋狀體及杏仁核中。5-HT2C受體可能含有非典型抗精神病藥如氯氮平的作用位點。
在5-HT2C受體基因編碼區第68位的鳥嘌呤被胞嘧啶替換，使受體蛋白23位半胱氨酸被絲氨酸替代，形成cys23ser多態性。Sodhi等﹝20﹞未發現此基因的多態性與精神分裂症有關聯，但報道90%的對氯氮平有反應的患者有1個或2個ser23等位基因，而在無此等位基因的患者中對氯氮平有反應者僅佔59%，表明這個突變可預測對氯氮平的良好反應。Masellis等﹝19﹞則認為5-HT2C的cys23ser多態性與對氯氮平的反應無關。
3. 5-HT6受體：5-HT6受體基因定位于第1號染色體p35-36區，在人腦尾狀核中表達最多，在紋狀體中也大量表達。非典型抗精神病藥如氯氮平、利培酮等對5-HT6受體有很高的親和力，因此5-HT6介導的神經傳導可能在它們對精神分裂症的治療中發揮作用。
雖未發現5-HT6受體基因的多態性與精神分裂症有關﹝21﹞，但Yu等﹝22﹞的研究表明，精神分裂症患者對氯氮平的反應與5-HT6受體的C267T多態性有較顯著的相關性。具有267T/T純合子基因型的患者對氯氮平的反應比其它患者好。在5-HT6受體基因編碼區域還有1個Rsa1限制性片段長度多態性﹝23﹞，但其臨床意義還未見報道。
以上舉出了與精神科臨床相關的部分神經遞質受體遺傳多態性的例子，預期今後的研究會給我們提供更多的相關信息。但這些例子僅代表了精神分裂症發病機理和抗精神病藥臨床效應的單基因決定因素，而實際上決定這些的經常是多個基因。在這種情況下，需要更廣泛深入的研究來確定參與這些作用的遺傳學性狀。還應認識到，並不是所有關于遺傳多態性對發病機理和藥物反應影響的研究均獲得相同的結論，不一致的結果可能由多種因素造成，其中包括評價反應時使用不同的結束點、研究疾病的異質性、藥物效應的多基因性質等。
雖然如此，上述文獻對神經遞質受體多態性的研究仍有很大意義。這些遞質受體有的是精神分裂症發病的相關因素，有的是抗精神病藥的作用靶，確定它們的遺傳學性狀有利于開發研究針對有特定遺傳特征的群體、亞群的藥物。另外，結合藥物代謝酶（如細胞色素P450酶）和藥物作用靶的遺傳多態性的知識，可使選擇最適合患者個體的治療藥物和劑量成為可能。
作者單位：侯靜（510370廣州市精神病醫院精神科)
徐貴雲（510370 廣州市精神病醫院精神科)
馬崔（510370 廣州市精神病醫院精神科）
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