血管內膜增生的治療進展

1998年 第25卷第4期（文獻綜述）

（上海醫科大學附屬華山醫院外科教研室 李濟宇綜述 餘 波審校）

　　摘要　　血管內膜增生及其由此所造成的管腔狹窄乃至阻塞，一直是困擾血管外科的一大難題。針對內膜增生發病機制的各個環節，人們採取了一系列的治療方案，以期達到阻斷內膜增生的發生發展，進一步提高血管手術後遠期通暢率的目的。

　　關鍵詞　　內膜增生　　治療　　進展

　　近年來，經皮腔內血管成形術（PTA)、冠脈氣囊成形術(CBA)等血管手術的應用逐步推廣。但是，由內膜增生（IH）導致術後血管再栓塞的存在，一直是困擾血管外科的難題，它使手術後遠期通暢率難以提高，導致復發，有報道即便即時通暢率＞95%的PTA病例中，6個月再栓塞率達30%-50%⁽¹⁾。目前認為IH的機制早期為中膜平滑肌細胞（SMC）堆積，研究者針對其中的各個環節，採取了一系列的治療方案，以期達到阻斷IH的發生發展，提高血管手術後遠期通暢率，防止復發的目的。

　　1.阻斷SMC移行增殖

　　1.1拮抗血小板功能 動脈內膜受損後，內膜下基質暴露，血小板粘附聚集于該處，脫顆粒釋出有絲分裂原（血小板衍生長因子，PDGF），在趨化血小板和粒細胞聚集的同時，刺激SMC遷移至內膜增殖；另外，受損的內皮細胞（EC）、SMC及浸潤的粒細胞亦通過自分泌及旁分泌的方式釋出有絲分裂原，包括單核、巨噬細胞衍生性生長因子（MDGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、胰島素樣生長因子（IGF）等，加強這一作用^（2）。抑制血小板功能的肝素很早就用于內膜增生的治療。Guyton等及Hoover等^（3，4）分別于在體和離體狀態下證實了肝素減少IH面積及抑制SMC增殖的作用。近幾年的研究表明，肝素對抗IH的作用是通過非抗凝機制來完成的。Dryjski等^（5）通過色譜法分析發現，實驗動物凝血時間在有效抑制IH肝素劑量下不顯著延長，支持這一觀點。Park等亦主張肝素的作用機制是通過結合于SMC細胞膜的高親合位點，並迅速內化(internalize)，進而抑制DNA及RNA的合成，阻礙細胞增殖。除此之外，肝素還具備抑制SMC由中膜向內膜的遷移、促進內皮再生和防止凝血酶合成的作用，這些也與之抗IH作用緊密相關，肝素的抗凝作用不是它抗IH的主要機制，但這種作用的存在及抗IH需要大劑量肝素卻產生了出血傾向的副作用，加上肝素無法口服，均限制此類藥物的應用。Bachinsdy等^（7）應用肝素的一種仿制品；聚β-環糊精的硫酸鹽，依賴于該物質富含負離子與bFGF、PDGF和內皮源性生長因子（ECGF）結合使之促DMC增殖的作用受到抑制，而該仿制品不具備肝素的抗凝作用。結果表明，在大鼠頸動脈內膜氣囊損傷術後14天及88天，實驗組的動脈IH均明顯少于對照組。

　　1.2抑制SMC由中膜向內膜遷移　　動脈骨膜受損後1-7天，後膜SMC通過內彈力膜孔向骨膜遷移在IH中佔主導地位，而SMC的遷移依賴于細胞基底膜細胞週圍基質的降解，而該降解作用是由兩種基質金屬蛋白酶（MMP）：MMP-2、MMP-9來完全的。Bendeck等^（8）用MMP的抑制GM6001作用于IH模型鼠，術後4天內膜細胞數減少了97%，但由于GM6001對SMC的增殖無作用，少數遷移至內膜的SMC仍大量增殖，這使得術後14天內膜增生面積在實驗組和對照組之間無差異。

　　1.3殺傷增生內膜中的細胞　　IH的早期主要是SMC在增生內膜中大量增殖堆積，有數據表明動脈內膜受損後48小時SMC開始增殖，2週達到頂峰，4週時增生率恢復到基線水平。近年來應用近距化療和光動力療法，選擇性地殺傷IH中大量增生堆積的細胞，以保持術後管腔通暢，取得一定療效。

　　1.3.1近距化療 最初使用的放射源是釋放γ射線的¹⁹²Ir,將其置入實驗動物或人體動脈內，均顯示出抗IH的效果^（9，10）。但¹⁹²Ir存在其缺點：①要求較高劑量的放射源使效果週圍組織受放射損傷；②放射源無法產生能量集中的射線，使動脈壁受到過劑量或劑量不足的射線，相應產生動脈放射性損傷或無法抑制IH的後果。Verin等^（11）改用純金屬⁹⁹Y制成β放射源，置入動脈受損內膜區段，以其發生的β射線近距離殺傷組織細胞。結果顯示，在18Gy劑量下，實驗組內膜中增殖期細胞數及增生內膜面積均明顯小于對照組；同時，由于⁹⁰Y的半衰期短，所產生的β射線衰減快，大大減輕了血管週圍組織及操作者的輻射負荷，顯示出應用前景。

　　1.3.2光動力學療法（PDT） PDT的原理是光敏感物質在激光激發下，可以產生氧自由基或直接活化的細胞毒物質，進而破壞細胞及亞細胞器，導致細胞死亡。處于迅速增狀態下的細胞能選擇性地吸收及瀦留光敏物質，這正是PDT具備抗IH作用的機制所在。Ortu等^（12）制備IH動物模型，分別于術後第4天和第7天靜脈給光敏物質CASPc，20分鐘後在受損動脈局部照射674 nm波長的激光，術後發現兩組動物在增生內膜面積及管腔半徑指標上與對照明顯差異。只有在光照區域內，吸收了光敏物質的細胞才會產生光動力學效應，這種空間的雙重選擇性是PDT的優點。但是，PDT也有缺陷，即光源能量的非均一性劑量分布，表現為面向光照的一面管腔仍存在明顯的IH，這與光能量的衰減有關，在一定程度上影響了PDT的臨床應用。

　　1.4抑制促SMC增殖的原癌基因的表達 原癌基因c-myc在眾多研究中表現出調節細胞增殖和分化的功能，而且其進入分裂週期G₁期伴隨著c-myc轉錄的增加,而且其mRNA量的升高對于細胞由G₁期向S期轉化是非常必要的。有人報道，c-myc也參與調節IH發生發展，由效應細胞分泌的多種有絲分裂原，如PDGF、bFGF、TGF-β和ILGF-1等均能誘導c-myc的轉錄^（13）。Miano等^（14）研究證明，c-myc不僅在體外能促進SMC增殖，在體內狀態下其轉錄增加亦伴隨且稍先于SMC dNA合成的增加。同時認為c-myc、c-fos有類似功能。因此，運用阻斷c-myc轉錄的藥物為抗IH開闢了一條新途徑。根據c-myc的啟動子富含G-C序列，Chen等^（13）選擇了與G-C序列的氣囊損傷型IH模型鼠，僅于術前lh和術後1h予以150μg/kg腹腔注射，2週後用藥組在IH面積及內膜中膜厚度比（I/M）上明顯低于對照組；同時，通過對c-myc的mRNA進行Northern blot分析發現，光輝霉素命名其轉錄在術後2、6h分別下降了66%和53%。

　　1.5與IH發生發展的相關激素

　　1.5.1雌激素 Chen等^（15）最近的研究證實，雌激素通過抑制原癌基因c-myc轉錄，間接抑制SMC增殖；另外，通過結合于SMC上的受體，直接發揮其抑制增殖作用。

　　1.5.2血管緊張素Ⅱ（ATⅡ） ATⅡ除其血管活性外，還有促SMC生長的作用，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）拮抗ATⅡ的合成，進而抗SMC增殖^（6）。但也有持不同意見增殖，De meyer等^（16）研究中發現，ACEI不顯著減輕模型兔的IH，其原因認為是存在物種差異，ACEI對噬齒類動物IH模型有抑制作用，而對兔、熊和豬無作用。

　　2.抑制細胞外基質（ECM）的產生

　　動脈內膜受損後4週，SMC增殖趨向停止，但IH並未停止。實驗表明，SMC通過表型轉變，由收縮型轉變為分泌型，大量分泌ECM堆積于內膜中，造成管腔狹窄^（17）。因此，抑制ECM的產生是有效抑制IH的一種手段。

　　2.1阻斷ECM的合成

　　2.2.1幹擾氨基聚糖（GAG）的合成 Steg等^（18）發現β-木糖苷的類似物Naroparcil幹擾半乳糖轉移酶系的特點，阻斷ECM的重要組成部分----GAG的合成。另外，還防止SMC的表型轉化，減少內膜中分泌ECM的效應細胞數量，最終達到降低內膜中ECM量和拮抗IH的目的。

　　2.1.2拮抗蛋白聚糖及膠原蛋白的合成 Naglar等^（19）在研究抗球蟲藥物quinoazlione時發現，其衍生物halouginone通過實質性減少蛋白聚糖硫酸鹽的合成及其阻斷I型膠原蛋白基因的表達，達到減少血管SMC合成及堆積ECM。

　　2.2 阻斷ECM的分泌 上文提到的肝素類似物----聚β-環類似精的硫酸鹽在抑制SMC增殖的同時，也有阻斷SMC分泌ECM的作用^（7）。

　　3.其他

　　3.1加強自身存在的抗IH因素 正常血管內皮具有的調節血管壁張力和防止血栓形成作用，被認為與一種調節因子內皮細胞衍生性鬆弛因子（EDRF）有關。最近研究表明，EDRF與一氧化氮（NO）密切相關，它或者就是NO，或者是含NO的分子。NO通過擴張血管、抑制血小板活性、減少血小板源性有絲分裂原和抑制SMC增殖等途徑發揮抗IH作用。在血管內膜損傷後，內皮細胞喪失，或雖有再生但功能減退，均使得病變區段的NO量減少，從而削弱抑制IH發展的力量^（20）。因此，加強自身存在的抗IH因素也是治療IH的方法之一。Marks等^（20）採用聚巰基-S-亞硝基牛血清蛋白（pS-NO-BSA）,依據pS-NO能釋出NO和BSA能特異結合于內膜損後暴露的內膜下基質，定位發揮NO的抗IH作用，效果良好。增加體內NO含量的方法。除此之外，還有增加NO合成底物L-精氨酸和受損局部細胞內轉染NO合成酶基因。由于體內NO量的增加容易導致低血壓、出血、正鐵血紅蛋白血症等並發症，Lee等創造性採用低濃度吸入NO的方法，NO雖在肺循環中便被血紅蛋白降解，但受其作用的許多血細胞成份（血小板、粒細胞）功能發生改變，其在IH發展中的正性作用降低。研究表明，術後80 ppm濃度的NO吸入2週，可有效防止HI。

　　3.2正常血管內皮的存在是防止血小板沉積的天然屏障。研究者在合成材料代血管移植術中，以內皮細胞或內皮樣細胞覆蓋移植物，發揮其減少血小板、粒細胞粘附和補體沉積；減少SMC釋放有絲分裂原；分泌前列腺素、抗血栓因子和纖溶酶原激活劑的作用，有效防止血栓形成，從而降低術後血管栓塞率。Pasic等^（21）在小直徑滌綸移植物表面覆蓋內膜細胞。移植後1、5、12、26、52週通暢率分別達到100%、95%、95%、95%和95%，與未覆蓋組的相應時間通暢率為100%、80%、49%、40%和13%相比，有很大的提高，證實了這一觀點。

　　3.3抗氧化劑probucol通過抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化而達到抑制IH，因LDL的氧化產生對SMC及粒細胞有化學趨化作用^（22）；環孢霉素通過降低IL-2和TGF-β分泌來抑制IH，不過意見不同者很多^（23）。

　　4.小結

　　近年來，研究者針對IH發生發展的各個環節採用過許多有效的治療方法，其中PDT、光輝霉素等顯示出良好的應用前景。但是，IH的機制尚未完全明確，這造成了從多個方面著手的治療的方法並存。因此，深入研究IH的機制，以期從關鍵環節阻斷其發生發展，有著重要的臨床指導意義。

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校對：張劍 1999年12月1日