|
自體造血幹細胞移植治療乳腺癌現狀＊
中國腫瘤臨床1999年第26卷第10期Vol.26No.101999
崔秀珍 郝希山 李樹玲
關鍵詞：自體造血幹細胞移植 乳腺癌 自體外週血幹細胞移植 自體骨髓移植
自體造血幹細胞移植（AHSCT）系採集自體造血幹細胞存貯體外，待患者接受大劑量化療或化、放療後再移植入患者體內，使其恢復造血功能。按造血幹細胞來源不同，AHSCT可分為自體骨髓移植（ABMT)和自體外週血幹細胞移植(APBSCT）。近年來，AHSCT已成為治療乳腺癌改善遠期療效的主要方法之一。
如何提高乳腺癌治療的緩解率、改善遠期療效和降低死亡率一直是國內外學者研究的重點之一。自1978年Appelbaum等[1]首先報告將大劑量化療加ABMT治療兒童Burkitts淋巴瘤獲長期無病生存以來，ABMT治療實體瘤的研究發展迅速，尤其近幾年來，全世界每年以ABMT治療乳腺癌病例數迅速增加，如1994年南北美ABMT登記處發表的資料顯示，到1994年9月乳腺癌在ABMT治療的病種中已從原來的第三位躍居到第一位[2]。近年來，APBSCT發展迅速，大有代替ABMT之勢。本文就AHSCT治療乳腺癌的生物學基礎、移植方式、自體外週血造血幹細胞(APBSC)動員及採集、AHSCT的程序、AHSCT治療乳腺癌的適應證、AHSCT治療乳腺癌的療效等方面做一簡介。
1 AHSCT治療乳腺癌的生物學基礎
乳腺癌較多發生血行轉移，因此，對可手術的乳腺癌除採用局部治療外，全身治療成為改善遠期療效的主要措施之一。乳腺癌患者經過手術、常規化、放療達到臨床治愈時，體內仍殘留104腫瘤細胞。停止治療後，殘留的腫瘤細胞又開始增殖，經若幹時間後會達到109，出現臨床復發[3]，這就是治療失敗的主要原因之一。只有加大強度的化療，進一步殺滅殘餘腫瘤細胞，方可達到真正的治愈。實驗證明，隨著化療劑量的增大，對腫瘤細胞殺傷效應也增大，特別是烷化劑類藥物，常規劑量可殺滅0.5～log的腫瘤細胞，在AHSCT時烷化劑藥物可增加6倍，其殺傷效應也增加6倍，即殺傷3～log的腫瘤細胞。如應用三種烷化劑大劑量聯合化療時，將達到殺滅9～log(109)腫瘤細胞的作用。此外，烷化劑藥物劑量增加5～10倍時，無論對敏感腫瘤細胞，或對耐藥腫瘤細胞均有殺傷作用[4]。由于乳腺癌對化療敏感程度較高，又存在劑量效應關系，提高化療劑量，加大化療強度可望改善預後不良的乳腺癌患者遠期療效。在提高藥物劑量的同時，對正常組織的毒性也增大，尤其對骨髓造血幹細胞毒性更大，骨髓抑制成為提高化療劑量的主要障礙。在AHSCT支持下，不必考慮骨髓毒性，化療藥物的劑量可以提高到常規劑量的2～22.5倍（見附表）[5]，此時化療劑量主要受髓外毒性限制。
附表單藥大劑量化療最大耐受劑量（mg/m2）
|
藥物 |
常規劑量 |
AHSCT劑量 |
髓外髒器毒性 |
AHSCT劑量與常規劑量之比 |
|
TSPA |
20～50 |
1125 |
中樞神經、消化道 |
22.5 |
|
CTX |
500～1000 |
7500 |
心髒、膀胱 |
7.5 |
|
MEL |
40 |
225 |
消化道 |
5.6 |
|
BCNU |
200 |
1200 |
肝、肺 |
6.0 |
|
CBP |
400 |
2000 |
肝 |
5.0 |
|
VP－16 |
300～600 |
2400 |
消化道 |
4.0 |
|
DDP |
100 |
200 |
腎、末梢神經 |
2.0 |
|
IFO |
5000 |
18000 |
腎 |
3.6 |
＊TSPA噻呱CTX環磷酰胺MEL馬法蘭BCNU卡氮芥
cBP卡鉑VP－16足葉乙甙DDP順鉑IFO異環磷酰胺
2 AHSCT移植方式
2.1 ABMT
是國內外仍較普遍採用的AHSCT傳統方式。優點：操作簡單，費用低廉。
2.2 APBSCT
近年來發展迅速，有取代ABMT的趨勢。有以下優點[6～8]：1)造血及免疫功能重建迅速，因而可減少感染和出血等並發症的發生率，縮短治療時間，降低移植相關死亡率。2)避免了採髓手術之痛苦，易被患者接受。3)部分報道認為APBSC中瘤細胞污染較骨髓造血幹細胞中的少。4)不能做ABMT的患者，如骨盆接受過放療、骨髓侵犯、骨髓增生低下及採髓局部條件受限等患者也可行APBSCT。缺點：自體外週血幹細胞動員與採集操作稍復雜，需一定的設備，如細胞分離機及保存PBSC的冷凍降溫設備等。
2.3 自體CD34＋細胞移植
從骨髓或APBSC中富集CD34＋細胞，提高造血幹、祖細胞濃度並有效去除腫瘤細胞，但其操作復雜，費用昂貴，CD34＋細胞也有損失。
2.4 自體聯合造血幹細胞移植
對于APBSC採集不足的病例可以再採髓補充造血幹細胞，行自體聯合造血幹細胞移植。
2.5 二次AHSCT
適用于部分晚期腫瘤負荷大、髒器受累、難治復發的腫瘤患者，以達到根治性治療，減少復發。需注意的是不能接受二次TBI劑量，二次移植的預處理方案應適當選擇，其劑量也應適當調整。
3 AHSCT的程序
AHSCT是一種根治性強化療保駕措施，從患者初診開始就應設計整體治療策略。大致包括以下幾階段：
3.1 誘導化療
常規化療3～4週期，1～2週期達CR者也需再加1～2個週期的鞏固化療。
3.2 造血幹細胞的動員及採集
1)ABMT時在硬膜外麻醉下，經雙髂骨後側，用採髓針多點穿刺採取骨髓，骨髓的儲存可冷凍也可不冷凍。2)APBSCT時由于生理狀態下外週血中僅有少量的造血幹細胞，採不到足以重建造血功能的數量，所以必須進行動員，使骨髓造血幹細胞大量進入外週血才能進行採集。動員方法目前應用最多的是化療藥物聯合血細胞刺激因子（G－CSF、GM－CSF、IL－3等）。我院採用的動員幹細胞的方案是：
常規化療＋G－CSF10μg/kg/日，分2次＋氟美鬆5mg/日。
常規化療＋GM－CSF10μg/kg/日，分2次＋氟美鬆5mg/日。
常規化療＋G－CSF5μg/kg/日＋GM－CSF5μg/kg/日＋氟美鬆5mg/日。
其中常規化療方案為CHOP、CAF或CE方案。當常規化療後患者外週血白細胞降到最低值並開始恢復到(2.0～4.0)×109/L時，皮下注射細胞集落刺激因子直到白細胞達20.0×109/L以上，且CD34＋細胞≧1％開始採集外週血幹細胞。以上三組動員方案都能有效地動員骨髓中幹細胞進入循環池，其中以常規化療＋G－CSF＋GM－CSF＋氟美鬆組動員效果最好。通常動員後採集1～2次即可得到足夠PBSC。PBSC重建造血的數目最小要求為：單個核細胞（MNC）1×108/kg、CD34＋細胞(0.5～1)×106/kg、CFU－GM(0.5～1.0)×105/kg。快速重建要求數目CFU－GM≧2×105/kg、CD34＋細胞≧2×106/kg[9]。動員影響因素：1)年齡；2)動員劑；3)動員距最後一次化療間歇長短；4)以往化療藥物應用及化療次數、持續時間；5)應用對骨髓造血幹細胞有抑制作用的細胞因子，如幹擾素等。
3.3 移植前準備
1)核實診斷類型及病期，判斷適應證與禁忌證，家屬意見及經濟條件。2)詳細了解病史包括放、化療、主要器官疾病史、隱性感染疾病史、過敏史及心理狀況等。3)全面體檢（胸片、心電圖、肝腎功能、血糖及病毒學檢查）治療和去除隱性感染灶（病齒、肛裂、肛瘺、鼻竇炎、中耳炎等）。4)腫瘤病灶復查。5)移植前病例討論，個體化判定患者有利和不利因素、可能存在問題、幹細胞的數目、選擇合適的移植方式、預處理方案、並發症防治措施及移植後治療。
3.4 預處理
指在AHSCT前給予患者大劑量化療或化/放療的處理措施，患者需住無菌層流室內。
3.5 APBSC回輸。
3.6 移植後造血功能重建之前支持治療和預防合並症的出現。
3.7 移植後治療
造血功能重建後給予乳腺局部放療、生物治療如白介素－Ⅱ或幹擾素，提高免疫功能。
4 AHSCT治療乳腺癌適應證
4.1 腫瘤的敏感性
對誘導化療尚敏感的Ⅳ期、局部晚期或炎性乳腺癌。
4.2 腋淋巴結轉移數目
腋淋巴結轉移在≧4～10枚的Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者，如有ER－、合並妊娠、哺乳等預後不良因素者更應加以考慮。
4.3 年齡和髒器功能
年齡60歲以下，心、肺、肝、腎功能正常，無急、慢性傳染病。
5 AHSCT治療乳腺癌的療效
AHSCT預處理方案的組成和強度與療效有密切的關系。AHSCT治療乳腺癌研究早期多應用單藥（如CTX、MEL、TSPA）行大劑量化療。Antman等總結了多個研究組治療乳腺癌的結果[10]顯示，聯合化療或加全身放療（TBI）的療效比單藥高，聯合化療組與含TBI組相比，含TBI組沒有顯示其優越性。近些年來，世界各地研究組所選擇的預處理方案多採用不含TBI的大劑量聯合化療方案。對廣泛轉移的Ⅳ期病例，多數文獻報道其2～3年無病生存率在15％～30％。Klumpp[11]報告70例高危和轉移乳腺癌患者（Ⅱ期10例、Ⅲa12例、Ⅲb11例、Ⅳ期37例）在AHSCT支持下大劑量CEC（CTX6000mg/m2、VP－162400mg/m2、CBP1200mg/m2）方案治療，中數隨訪545天，2年無病生存率Ⅱ期86％，Ⅲa期75％，Ⅲb42％，Ⅳ期13％，相關死亡率1.4％（1/70）。1997年Antman報告南美AHSCT登記處1989～1995年大劑量化療＋AHSCT治療5886例乳腺癌結果[12]，其療效與移植時病情有關。3年無病生存率，Ⅳ期患者移植時對常規化療耐藥者、PR者及CR者分別為7％、13％和32％，Ⅲ期患者60％，Ⅱ期患者65％。盡管乳腺癌耐藥病例移植後有效率較常規治療明顯提高，但不能長期生存，因此以後移植時耐藥病例逐漸減少，化療敏感病例逐漸增多，這在1994年南北美ABMT登記處發表的ABMT治療乳腺癌資料中可以看到這個變化，到1993年9月化療敏感的病例已從1989年的74％上升到91％[2]。由于大劑量化療和AHSCT治療Ⅳ期乳腺癌可提高CR率和延長無病生存期，不少學者開始將大劑量化療和AHSCT用于非廣泛轉移的高危乳腺癌亞群，如炎性乳腺癌、局部晚期或腋下淋巴結轉移≧10枚的Ⅱ、Ⅲ期患者。在1989年至1995年南美AHSCT治療乳腺癌患者中即可看到這個明顯趨勢[2]，即Ⅳ期患者減少，非廣泛轉移高危病例增多。Peters等[13]報告102例高危初治乳腺癌(腋淋巴結轉移≧10枚)在術後輔助化療後進行大劑量化療和ABMT，2.5年無病生存率72％，比對照組38％～52％的結果明顯提高。1997年Bearman報告[14]對腋下淋巴結轉移≧4枚的高危Ⅱ、Ⅲ期初治乳腺癌，輔助化療後也實施大劑量化療和APBSCT治療。我院採用AHSCT和大劑量CEC（CTX120mg/kg,VP－16600mg/m2,CBP1000mg/m2）方案治療Ⅳ期乳腺癌4例，炎性乳腺癌和腋下淋巴結轉移≧10枚的Ⅱ、Ⅲ期高危患者6例。療效：Ⅳ期乳腺癌，移植時PR者1例，移植後生存20個月死于腫瘤進展；CR者3例，移植後無病生存分別24、14和7個月；Ⅲ期4例，其中炎性乳腺癌1例，移植後生存17個月死于腫瘤進展，其他3例無病生存分別15、3和2個月；Ⅱ期2例移植後無病生存29個月和12個月。近年來隨著新的強效抗菌素出現，支持治療的顯著改善以及大劑量化療後GM－CSF或G－CSF的使用，相關死亡率已從22％降至5％[12]，使這項治療能被臨床接受，故目前不少學者傾向于凡有不良預後因素的高危乳腺癌初治患者應早做AHSCT。這時患者一般情況良好，故移植相關死亡率明顯低于晚期患者，又因瘤細胞耐藥較少，故復發率也較低。
6 展望
AHSCT治療乳腺癌的歷史雖短暫，但發展異常迅速。在過去10年中，大劑量化療＋AHSCT治療乳腺癌的指征，及應在何時進行AHSCT仍有爭論。為解決這一問題，國外正在進行前瞻性的隨機分組比較常規治療與大劑量化療＋AHSCT的療效，評價AHSCT＋大劑量化療在乳腺癌治療中的位置。在AHSCT或集落刺激因子支持下多次大劑量化療也將是今後的研究方向。為進一步提高AHSCT療效，減少復發，還要進一步改進大劑量治療方案，尋求新的高效低毒方案，探討對已耐藥的患者加用耐藥逆轉劑的可能性。另外分子生物學和單克隆抗體技術的發展將為骨髓和外週血幹細胞中微量腫瘤細胞污染的檢測提供更精確的手段。CD34＋細胞移植的嘗試將為骨髓和外週血幹細胞淨化提供新的手段。相信隨著上述研究方面的進展必將進一步提高乳腺癌的緩解率，減少其死亡率。
＊本文課題受“九五”國家攻關項目基金資助
作者單位：天津醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科（天津市300060）
參考文獻
1 Applebaum RF,Herzig GP,Ziegler JI,et al. Successful engraftment of cryopreserved autologous bone marrow in patients with malignant lymphoma. blood,1978;52:85
2 Phillip A. ABMTR studies show autotransplants have increasing role in treating patients with breast cancer and leukemia. ABMTR North America News letter,1994;1:4
3 張天澤,徐光煒,等.腫瘤學．第1版，天津：天津科學技術出版社，1996:712
4 Lii EF, Antman K, Teicher B, et al. Bone marrow autotransplantation for solid tumors－ prospects. J Clin Oncol,1989;7(4):515
5 Eder JP,Elias A,Shea TC,et al. A phaseⅠ － Ⅱ study of cyclophosphamide thiotepa ,and carboplatin with autologous bone marrow transplantation in solid tumor patients. J Clin Oncol, 1990;8:1239～ 45
6 Harding JE. Molecular detection of residual lymphoma cells in peripheral blood stem cell harvests and following autologous transplantation. Bone Marrow transplant, 1993;11(1):15～ 20
7 Brice P. Autologous peripheral blood stem cell transplantation after high dose therapy in patients with advanced lymphomas. Bone Marrow Transplant,1992;9(5):337～ 42
8 Reiffers J. Peripheral blood stem cell transplantation in hematological malignancies. Proceedings of ′ 93 International congress on bone marrow transplant.Beijing, China. 1993:77～ 9(Abstr)
9 Stadtmauer EA, Schneider CJ, Silberstein LE. Peripheral blood progenitor cell generation and harvesting. Semin Oncol, 1995;22(3):291～ 300
10 Antman K,Cale RP. Corringham R,et al. High dose chemotherapy and autologous bone marrow support for breast cancer. Bone marrow transplantation current controversies. Alan R Liss Inc, 1989:253
11 Klumpp TR,Goldberg SL,Magdalinski AJ,et al. Phase Ⅱ study of high－ dose cyclophosphamide,etopside,and carboplatin(CEC)followed by autologous hematopoietic stem cell rescue in women with metastatic or high－ risk nonmetastatic breast cancer:multivariate analysis of factors affecting survival and engraftment. Bone Marrow Transplant, 1997;20(4):273～ 81
12 Antman KH,Rowlings PA,Vaughan WP,et al. High－ dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell support for breast cancer in North America. J clin Oncol,1997;15(5):1870～ 9
13 Peters WP, Ross M,James J,et al. High－ dose chemotherapy and autologous bone marrow supports consolidation after standard dose adjuvant therapy for high－ risk primary breast cancer. J Clin Oncol,1993;11:1132～ 43
14 Bearman SI, Overmoyer BA, Bolwell BJ, et al. High－ dose chemotherapy with autologous peripheral blood progenitor cell support for primary breast cancer in patients with 4－ 9 involved axillary lymph notes. Bone Marrow Transplant,1997;20(11):931～ 7
(範錫鳳校對)
(1999－02－01收稿 1999－04－14修回)
|
