胎兒外科與整形外科

　　第四軍醫大學學報1999年第20卷第11期

李薈元

　　摘　要　由于對胎兒的檢測技術的進步，對某些非致命性胎兒疾病進行胎兒外科處理是可能的．當然，對大多數診斷有先天畸形的胎兒，最好在出生後再作治療．但是某些病例可以選擇性地在胎兒期間進行手術．本文就是介紹胎兒外科目前在實驗與臨床方面的進展．

　　關鍵詞：胎兒外科　口腔畸形　顱面外科

　　0　引言　隨著診斷手段的現代化，監護設備的改進以及外科技術的提高，人們對某些疾病在胎兒時期通過胎內操作，前伸性進行治療，以期得到更佳療效的想法已經不是無法實現的幻想．從本世紀開始，通過胎內介入對胎兒的貧血、心律不齊和某些維生素缺乏的治療已在臨床上獲得成功．經皮穿剌進入宮腔來處理胎兒積液等操作也已經開展．當然還有某些先天性疾病需要通過宮內手術來加以治療．然而，胎兒外科要真正用于臨床，還有一系列復雜的問題必需回答：①在胎內提前手術是否比出生後處理有更大的好處?②對胎兒疾病能否作出正確的診斷?③胎內手術的相關技術是否可以提供保障-手術器械、監護儀器、操作程序等?④安全系數-母體與胎兒的安全?流產問題如何防止?等等．對此，本文就有關胎兒外科的最新動向加以綜述．

　　1　胎兒術中、術後的監護^﹝1﹞

　　對于母體按剖腹產術的要求，採取多種監護措施已有成熟的經驗．對胎兒可將經皮脈衝血氧計(puls oximeter)探針置于胎兒的大腿或上臂週圍，以連續測定胎兒的氧飽和度及心率．將可植入無線電遙測裝制(radio-telemeter)縫于皮膚上,其壓力導管則懸浮于羊膜腔內,測定子宮壓及胎兒的心電數據．Jennings等^﹝2﹞對第3個1/3胎內早期的胎羊植入無線電遙測裝置于腋部皮下,監測胎羊的心電及體溫，並通過骨髓腔穿剌對6只胎羊檢測血的pH,PCO₂,PO₂，還可由此進行液體輸入．術中用超聲儀監護胎兒心率及心髒收縮功能．通過臍帶取血以檢測胎兒的電解質,pH,HB，也可由此補充液體.

　　術後的監護更為困難，通過母體的觀察來間接判斷胎兒的情況，不明原因的胎兒死亡仍然發生．用超聲檢測可監視胎兒的活動，並對羊水定量；用超聲心動圖測定胎兒心髒與循環功能；從可植入的搖測裝置也可連續紀錄羊水壓和心電狀作者簡介：李薈元，男，1936-01-23生，江西吉安人，漢族．教授，主任醫師，解放軍總後勤部衛生部專家組成員，發表論文40餘篇，博士生導師．電話:(029)3374609收稿日期:1999-06-20;　修回日期:1999-09-22況．羊水壓與子宮收縮的關系比傳統的壓力計的測定更為敏感，可以預告流產的可能性．

　　2　胎兒外科的操作技術

　　一般從腹下部橫切口經腹膜外進入子宮，首先用超聲心動儀查明胎盤的位置．術中用可吸收的釘書機釘樣物進行結扎縫合．整個操作過程要用溫鹽水不斷地灌洗，以保持胎兒的體溫,並防止皮膚幹燥．術畢，胎兒送回子宮時特別要注意將臍帶安放好．丟失的羊水用生理溫度的等滲電解質液進行補充．子宮行4層縫合關閉．

　　常規的胎兒術式，由于創傷較大，帶來術後的問題，特別是胎兒死亡或流產難以避免．胎兒鏡(fetoscope)的應用，隨著照相、電視、纖維光鏡和外科器械的改進，對子宮損傷輕，對母體的影響較小，可以避免子宮切開可能誘導的流產，因而增強了宮內手術的安全性．Kohl等^﹝3﹞對16只母羊各自用3個套針經皮剌入宮腔，用胎兒鏡施行手術，14只羊成功地經此引入胎兒監護裝置，6只母羊在內鏡下成功地關閉子宮．內鏡操作時有損傷胎兒的可能，用尖端有氣泡的套管可以防止傷害．Van der Wildt等^﹝4﹞在恆河猴行胎兒鏡手術操作，沒有引起子宮的異常收縮．臨床上曾用胎兒鏡操作來處理雙胞胎灌流異常的病例．Quintero等^﹝5﹞用經皮胎兒膀胱鏡電灼後尿道的瓣膜．Hedrick等^﹝1﹞則用胎兒鏡對一名嚴重先天膈疝者的肺發育不全者行氣管閉塞術．

　　在行胎兒鏡操作時，為了提供一定的空間和視野，要向羊膜腔內注入適量的氣體或液體，Estes等^﹝6﹞在處理妊娠中期胎羊的尿道阻塞時,用內窺鏡進入宮腔,並灌入CO₂以氣泡衝散羊水,完成了操作．由于灌注CO₂容易引起胎兒的高碳酸血症及酸中毒,Pelletier等^﹝7﹞改用氦(helium)灌入取代CO₂,效果良好．注入宮內的壓力要適度，Skarsgard等^﹝8﹞將超聲血流探測裝制置于5只孕期120 d母羊子宮週圍及胎羊臍血管週圍，同步測定動脈平均壓、羊水壓、胎氧飽和度以及胎盤血管阻力，當注入鹽水與羊水混合液後，羊水壓在2.6 kPa (20 mmHg)以下時,胎盤血流可維持良好; 而壓力高于 2.6 kPa 時,胎盤血流即明顯下降,並伴有胎缺氧征兆．

　　3　胎兒外科與流產

　　流產是阻礙胎兒外科開展的重要障礙，過去認為人胎兒外科術後，沒有胎兒能在子宮內存留到正常臨產期者．用主縮肌類藥物(β-agonists)、硫酸鎂、消炎痛(indomethacin)等,未能扭轉流產的趨勢．突破性的進展來自NO(一氧化氮)供體的應用，在猴的胎兒外科操作中，NO顯示出有明顯的抑制流產的效應^﹝1﹞．硝化甘油(nitroglycerin)是一種安全有效的NO供體,Herdick等^﹝1﹞設計了一套胎兒手術的保胎措施:在手術前夜,母體使用消炎痛;從手術開始到手術結束期間持續滴注硝化甘油;為控制突發性流產,可加用β-agonists．這種方法效果良好．NO有擴張血管效應，可增加胎盤的血流．在NO使用時，可能出現低血壓，需用補液加以糾正．

　　4　胎兒外科技術在整形外科的應用

　　4.1　唇裂與齶裂的胎兒外科治療　胎兒無瘢痕性愈合吸引著整形外科醫生在胎內修復唇/齶裂的探索．Canady等^﹝9﹞對10只母羊孕期70 d～133 d的15只胎羊進行觀察:9只胎羊產生並修復齶裂;1只產生齶裂但不予修復;4只不產生齶裂以作對照;有1只產生齶裂等出生1 wk後再行修復．等到145 d～147 d羊出生後，再過1 mo取樣檢查．結果：在112 d胎齡以後進行修復者大體觀察與組織學檢查均查明有瘢痕增生;70 d以內修復者,到出生後1 mo也未見瘢痕增生．提示：胎羊在中1/3孕期以前的創面修復可不發生瘢痕．Longaker等^﹝10﹞修復47只胎兔的唇裂,成活率為76.9%．Stern等^﹝11﹞對75 d胎羊行唇裂修復,術後7,14及21 d取材,未見瘢痕增生亦無炎性反應．Stelnicki等^﹝12﹞用ICR胎鼠(孕終期為21 d)14 d者100只,在子宮內將後腿產生皮膚全層切開傷,傷後0,1,3,5 d取材行組織學檢查,傷後5 d死亡率為20%,傷後3 d傷口均為無瘢痕愈合,其中 3 只曾注入5 μL tGF-β₁( 25 g/L)者,傷口有明顯瘢痕增生及炎性細胞浸潤．

　　唇裂、齶裂所以選擇胎內修復，是基于：用產科超聲探測儀等檢測，可以診斷胎兒的畸形病變；可以得到無瘢痕愈合的優良效果；可以防止因唇、齶裂繼發的面中部發育延遲造成的畸形，因而可以獲取得出生後再修復時無法獲得的良好外形與功能的優良效果．當然，要想得到理想的胎內手術效果，必需要有大量的動物實驗的可靠資料作為依據．有許多動物曾用于本課題的實驗研究，小鼠、大鼠、兔、豚鼠、豬、猴等都可使用，但各有其優缺點．總體上可以把實驗動物分為兩類：一類是較小、孕期短者，如鼠、兔之類．由于允許操作的期限短，術後在子宮內停留期更短，外科操作困難也比較大．A/J小鼠是典型的唇裂實驗模型,其子代本來就有7%～12%發生唇裂者，如果用苯妥英(phenytoin)處理,其唇裂發生率可達100%^﹝13﹞．胎兔的唇裂修復模型不僅顯示傷口無瘢痕性愈合,而且很少有繼發性上頜發育延遲畸形．Kaban等^﹝14﹞對98只孕兔的174只胎兔行胎內唇裂修復術,並對23只按人類唇裂的實況，作成從輕度到重度的唇裂進行修復,並觀察其顱徑的變化．結果，沒有發現顱面畸形發生．而Stern等^﹝15﹞在觀察中期胎兔的唇裂修補結果時發現,修復者出生後6 mo未見瘢痕增生,而且修復處肌肉交錯發育,再生良好,局部膠原密度及排列均正常．未修復組傷區則有透明質酸含量明顯低于附近組織的表現．認為宮內手術不長瘢痕與不發生上頜畸形有關．這一類小動物雖然可用，但胎內生存期過短，不便于觀察術後的變化．另一類是較大的動物，如羊、猴等．由于胎內生長期較長，便于觀察術後的變化，手術操作也比較方便．這類動物胎內手術也不出現瘢痕性愈合，早期實驗是產生唇、齶裂與修復過程同時完成，沒有給術後骨與軟組異常發育以間隔時間，其結果與臨床實際差距甚大．現在採用3段實驗方法：Hedrick等^﹝1﹞對胎內處于中早期的胎羊先產生唇裂模型,2 wk後再行唇裂修補,再過1 mo取材檢查．發現切開的傷口甚至沒有縫合者也呈無瘢痕自愈的趨向；切除的傷口修復後，同樣是無瘢痕性愈合，不過不是真正的再生，表現為一種組織的“裸區”(bare area)狀態．據114 d的組織切片顯示，上皮組織沒有附件組織的結構,真皮內無膠原沉積，而表現為正常真皮網狀樣的結構，這種現象被稱為“過渡性傷口” ( transition wound)．Longaker等^﹝16﹞對8只75 d的胎羊產生唇裂、齒槽裂，分成修補組、不修復組， 另4只不產生唇裂作為對照組．各組于術後7,14,21和70 d取樣驗查．結果，未修補組出現明顯的上頜發育不對稱畸形，而修補組則無畸形出現．

　　胎兒傷口從無瘢痕愈合到出現瘢痕增生的具體時限，缺乏資料．Lorenz等^﹝17﹞通過將人胎兒皮膚移植到裸鼠皮下進行觀察,得出在孕期24 wk之前,人胎兒皮膚傷口為無瘢痕愈合期．胎內手術應選擇在比較早的胎內期間進行，但過早地手術不僅增加危險性，而且組織薄而脆，難以承受縫線的張力，何況早期也不易被超聲等診斷儀作出正確診斷．

　　Estes等^﹝18﹞是首先用內窺鏡行胎內唇裂修復者．Evans等^﹝19﹞用一種微型夾修復唇裂,對9只124 d孕期(終期為145 d)胎羊產生雙側唇裂，採用標準的宮內手術方法,右側9處唇裂用特制的小銀夾修復,左側7處用縫合法,另2處不予處理以作對照．結果：兩種方法修復的效果相同，但用銀夾法只需2.5 min,而縫合則要9.8 min．Oberg等^﹝20﹞用銀夾行胎內小鼠縫合時,傷口愈合良好,無膠原沉積,而用縫線者有單核細胞浸潤,所需時間銀夾法為7 s,縫合法為90 s．總結銀夾法的優點是：組織損傷少，炎性反應輕，縫合速度快，適于內窺鏡操作．內鏡修復雖能簡便快捷，但如果要求更精美，要用Millard旋轉推進等術式,則仍需行開放性手術.

　　理想的唇、齶裂修復必需包括對鼻畸形的矯正，其難度比唇裂修復更大．由于唇、齶裂並非威脅生命的疾病，選用胎內手術的標準自然要高．還要注意假陽性的幹擾．有1組32例胎兒,經有經驗的醫生用產科超聲儀確診為唇裂和/或齶裂，出生後有2例為正常者．單獨確診為齶裂難度更大．現在用三維超聲診斷法( three-dimensional sonography)可以避免假陽性的問題．在確診為唇、齶裂的胎兒中，因同時伴有其它更嚴重的病變，可選擇胎內修復的病例也為數很少．32例診斷為唇、齶裂者，80%伴有心髒或中樞神經系及其它更嚴重的先天性疾病,最後選擇行胎內手術者只有4例．Hedrick^﹝1﹞引用了至今僅有的1例關于人胎兒唇裂修復的資料：Ortiz-Monasterio在鼠與靈長目動物實驗的基礎上,為1名唇裂胎兒施行胎內修復．1名22歲婦女的19 wk的胎兒單側唇裂,要求胎內手術．使用開放式子宮切開進入，用旋轉推進法修復．胎兒于後1/3孕期早產,在新生兒ICU監護2 mo，手術區沒有瘢痕增生．但于出院後不久，患兒不幸死亡，未能留下更好的照片等資料^﹝1﹞.

　　4.2　顱面畸形與胎兒外科　胎兒外科技術的發展為顱面外科的研究與治療提供了更有力的支持．據 slavkin^﹝21﹞報告,有70個基因與顱面畸形的發生相關,其中3個基因與顱骨過早融合有關．研究表明,成纖維細生長因子(FGF)受體基因家族的突變與Grozon和Pfeiffer綜合征的發生關系密切．顱縫早閉是顱面畸形中的一類病變，有人認為是顱底而不是顱縫的變化決定著顱骨的發育．隨著胎兒外科技術的發展，對顱縫早閉的研究取得了明顯的進展．Duncan等^﹝22﹞應用胎兒外科動物模型,將去礦質的骨粉(demineralized bone powder,DBP)放在36只胎兔切開的冠狀縫處,證實能誘導局部骨質增生,導致冠縫融合,頭顱呈矢狀發展畸形．Stelnicki等^﹝23﹞用10只胎羊,將兩側冠狀縫切開,右側者切除4 mm邊緣，放入25 mg DBP,50 μg骨形成蛋白2(BMP-2),及1 μg轉移生長因子-β(TGF-β),到孕期90 d或140 d取材檢查．結果：90 d所有右側冠狀縫全部閉合，右側額骨扁平,眶上緣升高,組織學證實為骨性融合;140 d時,除上述變化外,還有頂拱前後徑縮短，顱底變平,顱面有明顯畸形發生．胎兒外科技術不僅有助于揭示顱縫早閉與顱面畸形的關系,而且通過胎兒外科可以阻制顱面畸形的發生．Stelnick等^﹝23﹞(65th ann Sci Meet USA 1996;11,P：50)對8只胎羊行胎內手術，切開右冠狀縫,其間放入TGF-β,BMP,21 d此縫即閉合，再將其中4 只已閉合的右冠縫切除4 cm ×12 cm的骨質,用隔膜置于間隙內,阻止其骨連接．到140 d檢查，未行處理的冠狀縫早閉者,均發生明顯的顱面畸形,而阻制冠狀縫閉合組,3/4的顱面發育良好．提示：胎內幹預可以防制某些顱面畸形病變的發生．

　　顱骨缺損是另一種先無性病變，它可以由外在的原因如羊膜束帶綜合征(amniotic band syndrome)引起,也可是胎兒內在的疾病如腦膨出或顱對裂(crainium bifidum)形成的．由于胎兒的腦組織更易受損傷，胎內修復缺損的顱骨很有必要．

　　4.3　肢體畸形與羊膜束帶綜合征　羊膜束帶綜合征(amniotic band syndrome)在新生兒中發生率約為1/1 200，其特征是:部分羊膜破裂產生纖維束或纖維鞘,纏繞胎兒的某一處或多處，使受累部分出現分裂或發育障礙畸形,常見于頭部、軀幹和四肢．肢體是常常受累者，可以使肢體完全離斷，或產生環形縮窄，並有並指發生的趨勢．事前診斷有一定難度，超聲檢查有助于診斷，發現一處病變必需注意多處受累的可能．Crombleholme等^﹝24﹞曾在胎羊模型上產生類似病變,並利用胎兒鏡鬆解這些束帶,與對照組比較，鬆解後的肢體可恢復正常發育,而未鬆解者則發生明顯的肢體畸形．提示：只要能及早診斷，發生在人胎兒的羊膜束帶綜合征有可能通過胎內手術加以矯正．

　　4.4　骶尾畸胎瘤(sacrococcygeal teratoma)^﹝1﹞　這是新生兒最常見的腫瘤,在妊娠30 wk之前證實有此瘤者,預後甚差，一組屬于此型患兒,14例只有1例存活．而30 wk以後發病者的8例有6例存活．其表現為局部有腫塊增大、積水、胎盤增大，超聲Dopplel可查明有大的動-靜脈瘺，主動脈末端血流量增多,有血液從胎盤向瘤體分流現象,胎兒可能發生高排量心衰．有些母體可出現鏡式反應綜合征(maternal mirror syndrome)，這是一種嚴重的先兆子癇綜合征．子宮過度收縮，胎盤增大，引起胎盤釋放絨毛膜促性腺激素，後者可剌激甲狀腺素產生，進而引發一系列症狀．從理論上講，胎兒的腫瘤可能轉移到母體，不過至今尚無此類報道．Hedrick等^﹝1﹞曾對3例胎兒骶尾畸胎瘤有高排心衰、積水及胎盤增大者行胎內手術，2例在胎內成功地完成腫瘤切除．第1例手術雖然成功，但母體出現過度宮縮，常規保胎無效，胎兒于術後12 d(妊娠26 wk)早產,不久胎兒死于肺功能衰竭．但行屍檢證實腫瘤已完全切淨．第2例術後1 wk早產，考慮到腫瘤的惡性程度,出生後 13 d再次行探查術,死于空氣栓塞,屍檢時見氣栓停留于冠狀動脈內,未發現有腫瘤組織殘存．第3例切除腫瘤，胎兒積水症狀得到控制，出生後行殘存腫瘤手術，患兒健康存活．

　　5　胎兒外科與其它外科疾病

　　5.1　胎兒心髒病　超聲診斷可以使許多結構性心髒病如法樂四聯症、電生理性異常如先天性心傳導阻滯等疾病在胎內確診，引起人們及早進行胎內手術的興趣．Hedrick等^﹝1﹞在文中提到1984年Adzick等證實胎兒低溫與復溫在胎羊模型中應用的可能性及Hawkins等曾在胎羊中進行過心肺分流術，由于引起胎盤功能障礙，增加胎兒的後負荷(afterload)和胎兒死亡,因而其應用受限．現在應用消炎痛(indomethacin)與脊髓麻醉合用，上述問題得到改善．加之新的體外循環裝置能適于胎兒心肺分流，胎兒心髒外科實驗的開展有了可能．胎兒外科處理更適用于電生理紊亂性病變，Crombleholme等^﹝25﹞用福爾馬林(formalin)注入胎羊房室結產生心髒傳導阻滯動物模型，再通過胎羊心髒起搏可以改善胎羊積水症狀．臨床上有1例先天性心傳導阻滯的患兒，進行胎內安放起搏器，未能獲得成功，此例胎兒存在嚴重的積水改變．

　　5.2　其它涉及胎兒外科處置的疾病^﹝1﹞　先天性膈疝、先天性腎盂積水、腹壁缺損、臍膨出以及顱內病變等都是胎兒外科治療研究的對象，並且在不同程度上取得了某些進展．

　　綜上所述，胎兒外科是利用多學科發展的先進技術，超前性地對某些先天性疾患，在胎內進行處置，以期獲得傳統的出生後再行手術無法得到的優良效果的一種創造性活動．雖然目前還有許多障礙有待克服，但在高等動物模型上取得的經驗，不久的將來應用于人類是大有希望的．整形外科工作者在這樣一個有待開拓的技術領域內，應當佔領應有的空間.

　　作者單位：第四軍醫大學西京醫院整形外科中心，陝西西安 710033

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