1 雌激素與女性心血管病的關系

　　近年，雌激素與女性心血管病的關系引起人們的高度重視。關于激素替代療法的利與弊也一直未定論。在美國及歐洲，冠心病是男性和女性的頭號殺手，在絕經期女性人群中，最終發展為冠心病的可能性為32%，這一數字是令許多女性為之色變的乳腺癌的3倍 ﹝1﹞ ，並且與男性相比，女性患冠心病要提早10年左右。事實上，女性患冠心病的風險出現在閉經之後，過去認為這是由于雌激素對心血管的保護作用消失了的原因。雌激素被推測出來的保護作用有以下幾種:（1）雌激素有助于動脈管壁內皮氮氧化物合酶的激活，導致動脈血管擴張。（2）雌激素對血管內皮損傷和動脈粥樣硬化的應答反應產生有益影響，對血脂水平及纖維蛋白溶解酶的含量產生積極作用 ﹝2﹞ 。（3）雌激素對平滑肌和內皮細胞功能產生有益作用 ﹝3﹞ 。然而，一定量的孕激素可削弱這些保護作用 ﹝2﹞ 。以往的統計數據都非常支持雌激素的心髒保護作用 ﹝4～7﹞ ，據估計，雌激素對心血管的益處佔40%～50% ﹝8﹞ 。最近完成的兩項關于雌激素療法的功效試驗，即WHI（女性健康指南）的隨機控制試驗和HERS（心髒和雌激素重施）試驗，對以往更年期對冠心病的影響和雌激素對冠心病的預防作用的觀點提出了挑戰 ﹝9，10﹞ ，在這兩個試驗中，都應用口服0.625mg雌激素和2.5mg孕激素的結合制劑，結果均發現用後第1年冠心病的風險增加。

　　早在1985年Wilson等 ﹝11﹞ 就報道了Framingham關于雌激素對心血管病發病率和死亡率影響的研究，在Framing-haim的研究中，共有1234例50～80歲的絕經期女性，在對其主要的冠心病易患因素進行控制之後，一個更危險的因素凸顯出來。報道中使用雌激素的女性心血管病的患病率>50%，卒中的危險增加2倍（P<0.01）;心肌梗死的發病率明顯上升，尤其是吸煙的女性，即使是不吸煙的女性使用雌激素後卒中的事故也明顯增加（P<0.05），盡管心血管病的死亡率沒有改變。所以它得出結論:在應用雌激素之前應慎重考慮 ﹝11﹞ 。但由于其他的觀察研究均提示利大于弊，所以忽視了這一結論。

　　1991年在一項雌激素替代療法的流行病學回顧性調查中，Stampler和Colditz ﹝12﹞ 指出5家基層醫院的病例控制研究普遍得出否定的結論。但6個基層人口病例控制研究（由于沒有找到合適的參照對象）結果顯示:絕經後使用雌激素的女性患心梗的風險下降了。對絕經後使用雌激素療法的16個前瞻性調研表明，有15個結論是能減少冠心病的風險。Framingham的研究是唯一顯示完全無益並增加卒中幾率的一組研究結論。Colditz和Stampfer指出:所謂被大量證據支持的雌激素的保護作用由于證據因素混亂而得不到很好的解釋。匯總所有的研究，他們評價雌激素對冠心病的相關風險為0.5～0.56 ﹝12﹞ 。

　　因此，很多人吃驚于1998年首次大規模隨機抽樣的冠心病二級預防研究（HERS-1）的結論:激素療法不能減少已患冠心病的絕經後女性的發病風險 ﹝9﹞ 。同時，很多否定以前結論的解釋被提出來了，包括樣本的老化;治療時機的選擇是否得當;治療週期不足;安宮黃體酮的副作用;及短期有風險但遠期有益處等 ﹝13﹞ 。HERS-1的研究顯示雌激素對預防冠心病毫無用處並且靜脈栓塞事件的風險提高了3倍，在冠心病復發事件發生時間上看，在用雌激素療法的第一年中，冠心病再發的風險指數增加了52% ﹝9﹞ 。這兩個結果都強烈支持血栓形成的危害，這並不奇怪，雌激素用于男性的臨床試驗和行經期女性口服避孕藥的對照臨床試驗都表明:外源性雌激素制劑即使沒有結合的孕激素也會增加冠心病的風險 ﹝14～16﹞ 。基于HERS的結論，美國心髒聯合會推薦到:雌激素不能作為心髒病二級預防的唯一起始目的使用 ﹝17﹞ 。

　　雖然HERS口服雌激素用作冠心病的二級預防得出的結論是否定的，但很多研究人員仍認為雌激素對女性預防初發冠心病有益。在《護士健康研究》上發表的文章中說，雌激素療法可以使冠心病的初發事件減少39%﹝18﹞ ，這一結論是口服無固定劑量的與孕激素結合的雌激素的觀察結果。但是，Framingham的研究發現每天口服0.625mg的雌激素冠心病會增加35%，每天口服1.25mg的雌激素冠心病會增加63%，甚至更多。總的來說，冠心病和雌激素療法的微妙關系是顯而易見的。

　　在2002年“女性健康指南隨機抽樣控制實驗”（WHI）中報道了絕大部分常見的雌--孕激素結合制劑應用後的利與弊 ﹝9﹞ ，得出的結論主要是冠心病和乳腺癌的風險上升。在5年2個月的隨訪之後，試驗被迫停止了，這是因為乳腺癌發病率太高（hazard ratio1.26，95%CI1.0～1.59），冠心病的風險大于益處（hazard ratio1.29，95%CI1.02～1.63）及卒中（hazard ratio1.41，95%CI1.0～1.85）和超重並發髖部骨折（hazard ratio0.66，95%CI0.45～0.98），肺栓塞的風險也提高了2倍，結論是激素療法不應該以預防冠心病為目的被重新使用或繼續使用。

　　HERS的顯示第一年復發事件風險增加的試驗報道發表之後，旨在解釋這兩個意外發現並重新仔細進行的臨床試驗已經開始，該試驗由Grodstein等 ﹝19﹞ 進行並發表在《護士的健康研究》上，即關于絕經後激素替代療法和冠心病二級預防關系的研究。筆者發現與未用者相比短期使用雌激素多重風險明顯增加（relative risk，1.25），但長期使用風險下降。

　　2 更年期與冠心病

　　1976年來自Framingham的研究數據為更年期與女性心血管病的關系提供了一些有價值的觀點 ﹝20，21﹞。該研究因為自始至終廣泛的信息採集;和預期相符的臨床數據;以及明確的關于外科手術所致更年期的詳細特征，而獲得了更年期與冠心病風險的詳細研究結果。Framingham研究的前期回顧顯示:（1）步入更年期的女性與未閉經的同齡女性相比，患冠心病的風險明顯上升 ﹝20﹞ 。（2）自然來到的更年期和外科手術引發的更年期相比，患冠心病的風險無差異。（3）出乎意料的是，在外科手術引發的更年期與冠心病的關系上，卵巢摘除與否沒有區別，冠心病的臨床表現由術前的心絞痛型佔優勢，轉為心肌梗死型或猝死型佔優勢，風險的逐步上升且卵巢（全部）摘除與否結果一樣，說明有比雌激素更重要物質在起作用，就像一個控制動脈硬化的閥門丟了一樣。

　　1978年一份更加詳實的數據分析報道表明，冠心病的發病率增加不包括提早絕經的更年期女性 ﹝21﹞ 。也就是說相關的研究結論一致:冠心病的發病率在步入更年期（45歲以後）後陡然提高。在Framingham研究的女性病例中，（1/4由外科手術引發的更年期，其中一半的病例是雙側卵巢切除）40～50歲之間的手術引發的更年期女性患冠心病風險與經期女性相比超過2.7倍（P<0.01）。自然更年期女性的冠心病發病率與經期女性相比同樣超過2.7倍（P<0.01）。幾乎相同數量的冠心病患者表現為心絞痛，30%的相同比率病例表現為心肌梗死。值得注意的是，對8500例經期女性的追蹤調查表明，5/6的經期女性的冠心病表現為心絞痛而沒有心肌梗死或猝死。這說明冠心病對絕經期女性更可怕。由Rifferband等 ﹝22﹞ 完成的研究使用的是來自紐約市健康保險計劃的數據，他們把經歷過子宮切除術和雙側卵巢切除術的婦女患冠心病的風險與僅經歷過子宮切除術的婦女患冠心病的風險進行比較後，得出的結論與Framingham的研究結果相一致。對Framingham的研究結果最合理的解釋是，更年期對女性的衝擊是很大、很突然的。他們的早期研究還顯示:絕經期女性用雌激素後冠心病的發病率是未用者的2倍，盡管病死率相同 ﹝20﹞ ，但由于那時很少使用雌激素，所以幾乎沒有相關報道。現在醫學普遍使用雌激素阻礙了關于更年期與冠心病風險的研究，因為雌激素的使用改變了冠心病發病的風險，也就是說現代關于更年期與冠心病的關系的調查及外科手術引發的和自然到來的更年期有何不同的調查結論可能因受幹擾而失真。

　　Framingham關于外科手術引發閉經導致冠心病風險快速提高（不論卵巢是否全部摘除）的結論還需要進一步調查研究，進一步的調查研究也能為行經期女性抵禦冠心病提供更好的視角。