第二節　多基因病

　　一些常見的先天畸形（congenital maiformation）和常見而病因復雜的疾病，其發病率一般都超過1/1000，疾病的發生都有一定的遺傳基礎，並常出現家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發病率不遵循1/2或1/4的規律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎，故稱為多基因病（polygenic disease）。正因為它們的遺傳基礎很復雜，屬于復雜遺傳病（complex genetic disease）。

　　1．易患性與發病閾值多因子遺傳性狀和多基因病是由基因與環境因素共同作用的。決定一個個體是否易于患病的基礎，稱為易患性（liability）。易患性的變異與多基因遺傳性狀一樣，在群體中呈正態分布，即群體中大多數個體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。當一個體的易患性達到一定程度，即閾值（threshold），這種個體就要患病。因此，易患性的變異在群體中的分布就被閾值分為兩部分：大部分為正常個體，小部分為患者。閾值代表在一定條件下患病所必需的、最低的易患基因的數量（圖5-3）。

圖5-3 群體中易患性變異與閾值圖解

　　雖然就一個個體來說，易患性難以測定，只能依其婚後所生子女病情況作出粗略估計，但一個群體的易患性則可由該群體的發病率（即超過閾值部分）作出估計。其估量的尺度以正態分布的標準差為單位，就是在正態分布中，以平均值為0，在±1個標準差（0）範圍內的面積佔曲線內總面積的68%，以外的面積的佔32%，兩邊各佔16%。如此類推，在±2個標準差以內面積佔總面積的95.4%，標準差以外的面積佔4.6%，兩邊各佔2.3%；在±3個標準差時，標準差以內面積佔總面積的99.74%,以外面積佔0.26%，兩邊各佔0.13%。多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發病率也越高。反之，兩者距離越遠，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發病率越低。因此，可從群體發病率的高低計算出閾值與平均值之間的距離。圖5-4表示易患性閾值和平均值距離與發病率的關系。

　　2，遺傳率遺傳率是為了衡量多基因遺傳中遺傳因素與環境因素兩者的相對作用大小而提出的。遺傳率（或遺傳度，heritability）是指在疾病發生中，遺傳基礎所起作用的大小。遺傳率一般用百分率（%）來表示。一種遺傳病如果完全由遺傳基礎決定，其遺傳率就是100%，當然這種情況很少見。在多基因病中，遺傳率可高達70%-80%，這表明其遺傳基礎在決定易患性變異和發病上起著重要作用，而環境因素的影響較小；反之，遺傳因素是次要的。遺傳率的計算可用變量分析方法進行。

圖5-4 易患性閾值、平均值距離與發病率的關系圖解

　　3.某些先天畸形　大約2%的新生兒存在嚴重的畸形，但多數尚能存活，其中很多畸形，如泌尿生殖系、脊椎和心髒的缺陷，在童年或青少年時已可鑑別診斷。

　　先天畸形的病因既有遺傳因素，也有環境因素，還有兩者共同的作用，故後者屬于多基因遺傳。後者是這些畸形最常見的病因，但在所有畸形中至少有40%的確實原因尚不知曉。少數遺傳性畸形已證明是由于生化異常。如Ⅰ型成骨不全，已從患者皮膚成纖維細胞中測知其Ⅰ型膠原中的異常的a2鏈，這是骨骼發育異常的常染色體顯性遺傳病。還有諸多染色體異常引起的先天畸形不再贅述。

　　多基因遺傳引起的畸形，遺傳和環境因素都有影響，諸如社會經濟原因對母體及其子宮的影響均可導致畸形的產生。常見的這類先天畸形有脊椎裂、唇裂、齶裂、短指或缺指、先天性心髒病、先天性幽門狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結腸症等。舉幾例簡述如下。

　　（1）先天性心髒缺陷（congenital heart defects, CHDs）：是一種很常見的先天畸形，在新生嬰兒中發病率4%-8%，其原因是異質性的，有單基因或染色體異常引起的，也有因風疹病毒感染母體或糖尿病而引起的，大多數的病因不清。由于其類型較多，群體發病率及經驗風險率也不一樣。據多因子閾值模型所示，其一級親屬風險率是多因子性狀的群體發病率的平方根據。表5-2示各種心髒缺陷畸形在群體和同胞中的發病率（表5-2）。

表5-2 主要先天性心髒缺陷在群體及同胞中的發病率

　　(2) 先天性單側缺如（congenital absence of one kidney）：約1/700嬰兒患此病。大多數患者無症狀，但伴發輸尿管和結腸畸形者發病率高。如輸尿管腎盂連接部狹窄，易感染，或發生高血壓等。受累女性可伴有雙角子宮或同側半子宮缺如，受累男性伴有同側輸精管缺如。患者父母所生的子女側腎發育不全的風險增高。

　　（3）短指畸形E型（brachydactyly,type E）：由于骨