第三節　藥物消除動力學

　　從生理學看，體液被分為血漿、細胞間液及細胞內液幾個部分。為了說明藥動學基本概念及規律現假定機體為一個整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時達到平衡（一室模型）。問題雖然被簡單化，但所得理論公式不失為臨床應用提供了基本規律。按此假設條件，藥物在體內隨時間變化可用下列基本通式表達：dC/dt=kCⁿ。C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數，t為時間。由于C為單位血漿容積中的藥量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kCⁿ，式中n=0時為零級動力學(zero-order kinetics),n=1時為一級動力學(first-order kinetics)，藥物吸收時C（或A）為正值，消除時C（或A）為負值。在臨床應用中藥物消除動力學公式比較常用，故以此為例如以推導和說明。

一、零級消除動力學

　　當n=0時，-dC/dt=KC⁰=K（為了和一級動力學中消除速率常數區別，用K代k）,將上式積分得:

　　C_t=C₀- K_t,C₀為初始血藥濃度，C_t為t時的血藥濃度，以C為縱座標、t為橫座標作圖呈直線（圖3-6），斜率為K，當C_t/C₀=1/2時，即體內血漿濃度下降一半（或體內藥量減少一半）時，t為藥物消除半衰期(half-life time, t_1/2)。

　　按公式1/2C₀=C₀-Kt_1/2

　　可見按零級動力學消除的藥物血漿半衰期隨C₀下降而縮短，不是固定數值。零級動力學公式與酶學中的Michaelis-Menten公式相似：，式中S為酶的底物，V_max為最大催化速度，K_m為米氏常數。當[S]>>K_m時，K_m可略去不計，ds/dt=V_max，即酶以其最大速度催化。零級動力學公式與此一致，說明當體內藥物過多時，機體只能以最大能力將體內藥物消除。消除速度與C₀高低無關，因此是恆速消除。例如飲酒過量時，一般常人只能以每小時10ml乙醇恆速消除。當血藥濃度下降至最大消除能力以下時，則按一級動力學消除。

圖3-6 藥物在體內消除過程的時量曲線
體內藥物過多，超過機體最大消除能力（虛線）時為零級動力學恆速消除
體內藥物降至虛線以下時為一級動力學恆比消除。插圖縱坐標為對數標尺

　　二、一級消除動力學

　　當n=1時，-dC/dt=k_eC¹=k_eC，式中k用k_e表示消除速率常數 (elimination rate constant)。將上式積分得

　　可見按一級動力學消除的藥物半衰期與C高低無關，是恆定值。體內藥物按瞬時血藥濃度（或體內藥量）以恆定的百分比消除，單位時間內實際消除的藥量隨時間遞減。消除速率常數（k_e）的單位是h^-1，它不表示單位時間內消除的實際藥量，而是體內藥物瞬時消除的百分率。例如k_e=0.5h^-1不是說每小時消除50%(如果t_1/2=1小時則表示每小時消除50%)。按t_1/2=0.693/k_e計算t_1/2=1.39h,即需1.39h後才消除50%。再按　　　 計算，1小時後體內尚存60.7%。絕大多數藥物都按一級動力學消除。這些藥物在體內經過t時後尚存

　　當n=5時，A_t≒3%A₀，即經過5個t_1/2後體內藥物已基本消除幹淨。與此相似，如果每隔一個t_1/2給藥一次（A₀），則體內藥量（或血藥濃度）逐漸累積，經過5個t_1/2後，消除速度與給藥速度相等，達到穩態（steady state）:

　　當n=5時，A_t≒97%A₀。這一時間，即5個t_1/2不因給藥劑量多少而改變。具體數值見表3-2。

　　藥物自體內消除的一個重要指標是血漿清除率(plasma clearance,Cl),是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時間內多少容積血漿中的藥物被消除幹淨，單位用L?h^-1(也有人用ml?min^-1,和肌酐消除率一致）或按體重計算 L?kg^-1?h^-1。按定義,CL=RE/C_p,RE是消除速率(rate of elimination),即單位時間內被機體消除的藥量,C_p為當時的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測，故常用表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd)計算。 Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡後，按測得的血漿濃度計算該藥應佔有的血漿容積。事實上靜注藥物後未待分布平衡已有部分藥物自尿排洩及（或）在肝轉化而消除，故必需多次檢測C_p，作時量曲線圖，將穩定下降的消除段向O時延升至和Y軸交點以求得理論上靜注藥量A在體內分布平衡時的血漿濃度C₀，以此算出Vd=A/C₀（圖3-7）。按RE=k_eA,Cp=A/Vd，故Cl=k_eVd。在一級動力學的藥物中，Vd及Cl是兩個獨立的藥動學指標，各有其固定的數值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數值。Vd是表觀數值，不是實際的體液間隔大小。除少數不能透出血管的大分子藥物外，多數藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實際排洩量。它反映肝和（或）腎功能，在肝和（腎）功能不足時Cl值會下降，因為Cl是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結合力及肝藥酶誘導或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排洩多的藥物易受腎功能影響，自腎排洩少的藥物易受肝功能影響。醫生可以據此在肝或腎功能不足病人適當調整劑量。在零級動力學的藥物中，RE以恆速消除，不隨C_p下降而改變，故Cl 值不固定，與C_p成反比。

圖3-7 表觀分布容積計算法
C₀是靜注藥量A在0時理論上的血藥濃度

　　Cl值實際上常用靜脈或肌肉注射藥物A後測定C_p，繪出時量曲線，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因為AUC=C₀/k_e，代入得

CL=k_eVd=C₀Vd/AUC=A/AUC。

　　三、連續恆速給藥

　　臨床治療常需連續給藥以維持有效血藥濃度。在一級動力學藥物中，開始恆速給藥時藥物吸收快于藥物消除，體內藥物蓄積。按 計算約需5個t_1/2達到血藥穩態濃度（C_ss）(圖3-8)，此時給藥速度（RA）與消除速度（RE）相等。

　　(τ為給藥間隔時間)可見C_ss隨給藥速度(RA=D_m/τ)快慢而升降，到達C_ss時間不因給藥速度加快而提前，它取決于藥物的k_e或t_1/2。據此，可以用藥物的k_eVd或Cl計算給藥速度以達到所需的有效藥物濃度。靜脈恆速滴注時血藥濃度可以平穩地到達C_ss。分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜脈滴注相同，但實際上血藥濃度上下波動（圖3-8）。分藥間隔時間越長波動越大，其峰值濃度　，谷值濃度 C_ss-min=C_{ss- max}e 。如果實際C_ss過高或過低，可以按已達到的C_ss與需要達到的C_ss比值調整給藥速度，即C_ss（已達到的）/C_ss（需要的）=RA（現用的）/RA（將調整的）

圖3-8 連續恆速給藥時的時量曲線
約經5個半衰期血藥濃度達到穩態。給藥間隔越短，
血藥濃度波動越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高

A.靜脈滴注，D_m/t_1/2 B.肌肉注射，D_m/t_1/2
C.肌肉注射，1/2D_m/2t_1/2。D_m維持劑量

　　但從調整劑量時開始需再經過5個t1/2方能達到需要的Css。

　　在病情危重需要立即達到有效血藥濃度時，可于開始給藥時採用負荷劑量(loading dose,D1),因為

　　A_ss就是負荷劑量。可將第一個t_1/2內靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時推注入靜脈即可立即達到並維持C_ss。在分次恆速給藥達到C_ss時，體內A_ss是維持劑量(maintenance dose, D_m)與體內上一劑量殘留藥物的和，即

　　當給藥間隔時間τ=t1_/2時，

　　即每隔一個t_1/2給藥一次時採用首劑加倍劑量的D1可使血藥濃度迅速達到Css。

　　理想的給藥方案應該是使CSS- max略小于最小中毒血漿濃度（MTC）而CSS-min略大于最小有效血漿濃度（MEC），即血藥濃度波動于MTC與MEC之間治療窗，這一Dm可按下列公式計算：

　　Dm=（MTC － MEC）Vd

　　負荷劑量計算法與上同，即D1=ASS=1.44t1/2 RA=1.44t1/2　Dm/τ，τ為給藥間隔時間。τ可按一級消除動力學公式推算得

　　因此可以根據藥物的MTC及MEC利用這些公式計算出D₁，D_m及τ。注意此時τ≠t_1/2，D₁≠2D_m（圖3-9）。

圖3-9 負荷劑量、維持劑量、給藥間隔與血藥濃度關系
D_m維持劑量所形成的C　D₁負荷劑量所形成的C

　　在零級動力學藥物中，體內藥量超過機體最大消除能力。如果連續恆速給藥，RA>RE，體內藥量蓄積，血藥濃度將無限增高。停藥後消除時間也較長，超過5個t1/2。因為t1/2=0.5C0/K，達到C0越高t1/2越長。

　　臨床用藥可根據藥動學參數如Vd、Cl、ke、t1/2及AUC等按以上各公式計算劑量及設計給藥方案以達到並維持有效血藥濃度。除了少數t1/2特長或特短的藥物，或零級動力學藥物外，一般可採用每一個半衰期給于半個有效量(half dose at half life interval)並將首次劑量加倍是有效、安全、快速的給藥方法。

　　有些藥在體內轉化為活性產物則需注意此活性產物的藥動學，如果活性產物的消除是藥物消除的限速步驟的話，則應按該產物的藥動學參數計算劑量及設計給藥方案。

　　四、一級藥動學指標間的相互關系

　　1．F=A/D×100%口服劑量（D）由于不能100%吸收及存在首關消除效應，能進入體循環的藥量（A）只佔D的一部分，這就是生物利用度（F）。藥動學計算時應採用絕對生物利用度，相對生物利用度作為評比藥物制劑質量的指標。生物利用度還包括吸收速度問題，達峰時間（Tpeak）是一個參考指標。

　　2．A=C?Vd或C=A/Vd體內藥量（A）與血藥濃度（C）比值固定，在許多藥動學公式中，A與C可以通用，如At=也可用Ct=。

　　3．Cp=[D]+[DP] 血漿中藥物有遊離型（D）與血漿蛋白結合型（DP），定量測定時需將血漿蛋白沉澱除去，故通常所說的血漿藥物濃度（Cp）是指[D]與[DP]的總和。只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計算藥物的血漿蛋白結合率×100%　。

　　4．曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環藥量的多少。時量曲線某一時間區段下的AUC反映該時間內的體內藥量。AUC是獨立于房室模型的藥動學參數，常用于估算血漿清除率（Cl）。

　　5．ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd 消除速率常數是藥物瞬時消除的百分率而不是單位時間藥物消除速率（RE），是決定t1/2的參數，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學指標。

　　6.Vd=A/C0=A/AUC ke 表現分布容積（Vd）是獨立的藥動學指標，不是實際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物與組織蛋白結合多，主要分布于細胞內液及組織間液。Vd小的藥物與血漿蛋白結合多，較集中于血漿。Vd不因A多少而變化。

　　7．CL=keVd=RE/Cp=A/AUC　血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，也不是實際的藥物消除速率（RE），是另一個獨立于A的重要藥動學指標，但受肝腎功能的影響。

　　8．t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL　血漿藥物消除半衰期（t1/2）是一個非常實用的藥動學指標，雖然獨立于A，但受Cl及Vd雙重制約，Cl大時t1/2短，Vd大時t1/2長。例如慶大霉素Cl小(60ml?min-1),Vd也小(0.25L?kg-1),其t1/2不長(2～3h)。氯