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第二節 抗膽堿酯酶藥
抗膽堿酯酶藥和乙酰膽堿一樣，也能與膽堿酯酶結合，但結合較牢固，水解較慢，使酶失去活性，膽堿能神經末梢釋放的乙酰膽堿便大量堆積，表現M及N樣作用。
抗膽堿酯酶藥可分為兩類：一類是易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等；另一類為持久性抗膽堿酯酶藥，如有機磷酸酯類。
一、易逆性抗膽堿酯酶藥
新斯的明
新斯的明（neostigmine, prostigmine）是人工合成品。
化學結構中具有季銨基因，故口服吸收少而不規則。一般口服劑量為皮下注射量的10倍以上。不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。溶液滴眼時，不易透過角膜進入前房，故對眼的作用也較弱。
【作用機制】新斯的明能可逆地抑制膽堿酯酶，表現乙酰膽堿的M和N樣作用。其結構中的季銨陽離頭以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位結合，同時其分子中的羰基碳與酶的酯解部位絲氨酸羥基形成共價鍵結合，生成膽堿酯酶和新斯的明復合物。由復合物進而裂解成的二甲胺基甲酰化膽堿酯酶的水解速度較乙酰化膽堿酯酶的水解速度為慢，故酶被抑制的時間較長，但較有機磷酸酯類為短，故屬易逆性類。二甲胺基甲酰化膽堿酯酶水解後，形成二甲胺基甲酸和復活的膽堿酯酶，酶的活性才得以恢復（圖7-2）。
圖7-2 新斯的明抑制膽堿酯酶過程的示意圖
【藥理作用】新斯的明對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用較弱，對胃腸道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用；而對骨骼肌的興奮作用最強，因為它除通過抑制膽堿酯酶而發揮作用外，還能直接激動骨骼肌運動終板上的N2膽堿受體以及促進運動神經末梢釋放乙酰膽堿。
【臨床應用】
1．重症肌無力其主要特征是肌肉經過短暫重復的活動後，出現肌無力症狀。這是一種自身免疫性疾病。多數患者血清中有抗膽堿受體的抗體，其終板電位的膽堿受體數量減少70%～90%。皮下或肌內注射新斯的明後，約經15分鐘左右即可使症狀減輕，約維持2～4小時左右。除嚴重和緊急情況外，一般採用口服給藥，因需經常給藥，故要掌握好劑量，以免因過量轉入抑制，引起“膽堿能危象”使肌無力症狀加重。如療效不夠滿意時，可並用糖皮質激素制劑或硫唑嘌呤等免疫抑制藥。
2．腹氣脹和尿瀦留新斯的明能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進排氣和排尿，適用于手術後腹氣脹和尿瀦留。
3．陣發性室上性心動過速在壓迫眼球或頸動脈竇等興奮迷走神經措施無效時，可用新斯的明，通過擬膽堿作用使心室頻率減慢。
4．可用于非去極化型骨骼肌鬆弛藥如筒箭毒堿過量時的解毒（見第九章）。
【不良反應】副作用較小，過量可產生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動等，其M樣作可用阿託品對抗。禁用于機械性腸梗阻、尿路梗塞和支氣管哮喘患者。
其他易逆性抗膽堿酯酶藥
吡啶斯的明（pyridostigmine）作用較新斯的明稍弱。主要用于治療重症肌無力，因肌力改善作用維持較久，故適于晚上用藥。也可用于手術後腹氣脹和尿瀦留。過量中毒的危險較少。禁忌證同新斯的明。
安貝氯銨（ambenonium,酶抑寧mytelase）的抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用都較新斯的明強，作用持續時間也較長，可口服給藥。主要用于重症肌無力，不良反應和應用時注意事項與新斯的明相似。
毒扁豆堿（physostigmine）又名依色林（eserine），是從非洲出產的毒扁豆（Phsostigma venenosum）種子中提出的生物堿，現已能人工合成。水溶液不穩定，滴眼劑應以pH4～5的緩衝液配制，否則易氧化成紅色，療效減弱，刺激性增大，應保存在棕色瓶內。為叔胺類化合物。易通過粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透過血腦屏障。具有與新斯的明相似的可逆性抑制膽堿酯酶的作用，吸收後在外週可出現擬膽堿作用。對中樞神經系統，小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時可引起呼吸麻痺。現主要局部用于治療青光眼，能縮小瞳孔，降低眼內壓，收縮睫狀肌而引起調節痙攣等。常用0.005%溶液滴眼，作用較毛果芸香堿強而持久，但刺激性較大。又由于收縮睫狀肌的作用較強，可引起頭痛。滴眼後5分鐘即出現縮瞳，眼內壓下降作用可維持1～2天，調節痙攣現象消失較快。滴眼時應壓迫內眥，避免藥液流入鼻腔後吸收，引起中毒。
加蘭他敏（galanthamine）也是可逆性抗膽堿酯酶藥，體外抗膽堿酯酶效價約為毒扁豆堿的1/10。可用于重症肌無力，但療效較差，也用于脊髓前角灰白質炎（小兒麻痺症）後遺症的治療。
二、難逆性抗膽堿酯酶藥一有機磷酸酯類
有機磷酸脂類（organophosphate）與膽堿酯酶結合後，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。主要用作農業殺蟲劑，有的可用作環境衛生殺蟲劑，如敵百蟲（dipterex）、樂果（rogor）、馬拉硫磷（malathion）、敵敵畏（DDVP）和內吸磷（E1059）等。只有少數可醫用作為滴眼劑如異氟磷（isoflurophate）等發揮縮瞳作用。
【化學】 有機磷酸酯類的基本化學結構見圖7-3，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；O一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或滷素等。
【毒性作用機制】有機磷酸酯類的作用機制與可逆性抗膽堿酯酶相似，只是與膽堿酯酶的結合更為牢固。結合點也在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。此羥基的氧原子具有親核性，而有機磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成共價鍵結合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶（見圖7-3）。結果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內大量積聚，引起一系列中毒症狀。若不及時搶救，酶在幾分鐘或幾小時內就“老化”。“老化”過程可能是磷酰化膽堿酯酶的磷酰化基團上的一個烷氧基斷裂，生成更穩定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶。此時即使用膽堿酯酶復活藥，也不能恢復酶的活性，必須等特新生的膽堿酯酶出現，才有水解乙酰膽堿的能力，此一恢復過程需15～30天。因此一旦中毒，必須迅速搶救，而且要持續進行。
圖7-3 有機磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖
【體內過程及中毒途徑】有機磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。經胃腸道吸收中毒的多由誤食農藥而引起。許多有機磷酸酯類容易揮發，因此也易吸入中毒。皮膚沾染了一定量的有機磷酸酯類時，也可引起全身性中毒。吸收後可分布全身，以肝濃度最高，大部分經腎排洩，一般不易蓄積。
【急性毒性】本類藥物阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機磷酸酯類的中毒症狀表現多樣化。輕者以M樣症狀為主，中度者可同時有M樣症狀和N樣症狀，嚴重中毒者除外週M樣和N樣症狀外，還出現中樞神經系統症狀。
1．M樣症狀
（1）眼瞳孔縮小，嚴重中毒者幾乎全部出現，但中毒早期可能並不出現。因此，縮瞳不宜作為早期診斷的依據。此外，可出現視力模糊或因睫狀肌痙攣而感覺眼痛者。
（2）腺體分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。
（3）呼吸系統支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。
（4）胃腸道由于胃腸道平滑肌的興奮和有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。
（5）泌尿系統嚴重病倒可由于膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。
（6）心血管系統 M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，但由于同時有N樣作用，故有時也可引起血壓升高。
2．N樣症狀 交感和副交感神經節的N1受體和骨骼肌運動終板的N2受體都被激動。其神經節興奮症狀在胃腸道、腺體、眼等方面，是膽堿能神經佔優勢；因此結果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經佔優勢，故常表現為心收縮力加強、血壓上升。N2受體激動則表現為肌束顫動，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，逐漸發展至全身；嚴重者可因呼吸肌麻痺而死亡。
3．中樞症狀有機磷酸類可使腦內乙酰膽堿含量升高，從而影響神經衝動在中樞突觸的傳遞。表現為先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽搐；進而由過度興奮轉入抑制，出現昏迷，並因血管運動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痺而呼吸停止。
【慢性毒性】多發生在生產農藥的工人或長期接觸農藥的人員中。突出表現為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，但與臨床症狀並不平行。主要症狀有神經衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小。在慢性中毒的基礎上，一次稍大劑量的吸收，也可能引起急性毒性發作。
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