第二節　人體染色體畸變

　　一、染色體的數目畸變

　　正常人的體細胞具有46條染色體（2n），配子細胞（精子和卵）具有23條染色（n）,前者稱為二倍體，後者稱為單位體。染色偏離正常數目稱為染色體數目異常或數目畸變。

　　1．多倍體和多倍性 體細胞染色體倍數超過2倍，即是3n=69,4n=92等時，這些細胞稱為多倍體細胞，而這種狀態稱為多倍性（polyploidy）。在人類，全身三倍性是致死的，因而極為罕見，但三倍性在流產胎兒中較常見，是流產的重要原因之一。全身三倍性可能是由于參加受精卵細胞為二倍體而非單倍體，或由于雙精子受精所致。

　　全身四倍性更多罕。但四倍體和其它高倍細胞在一些組織發肝、子宮內膜、骨髓細胞、瘤組織和培養細胞中並不罕見。其產生的原因是，如果細胞在分裂之前再復制一次，或由于紡鎚體的缺陷或缺如，細胞未能分裂，都會使染色體數目倍增。

　　2．異倍性或非整倍性（aneupoloidy）細胞的染色體數不是23的整倍時，稱為異倍體細胞，如細胞具有44，45，48，67，90條染色體時都是異倍體細胞，44和45略少于46，故可稱為亞二倍體；47，48略多于46，稱為超二倍體。同理，67可稱為亞三倍體等。異倍體細胞在腫瘤組織十分常見。發生的原因是染色的丟失，某些染色體的核內復制（endoredplication）或染色體的不分離。

　　3．三體性和單體性 體細胞在減數分裂時如發生某號染色不分離，則導致該染色體增多一條（三體性，trisomy）或減少一條（單體性，monosomy）。除21、13、18、和22三體性外，其它三體性多導致流產（嵌合狀態者除外，如嵌合性的8、9、10號三體性等）。性染色體三體性常見一些。常染色體的單體性嚴重破壞基因平衡，因而是致死的。但X染色體單體的女性還可見于兒童或成人。（表2－1）

表2－1 1863例染色體異常的自發流產兒中各種異常的頻率

　　染色體數目異常的機理：在細胞分裂時，如果某一染色體的兩條單體在分開後的期不能正常地分開而同時進入某一子細胞，則必然導致該子細胞增多一條染色體而另一子細胞缺少一條染色體，這稱為染色體不分離（nondisjunction）。

　　如不分離發生在減數分裂，所形成的異常配子與正常配子結合後，就會出現合子細胞中某一染色體的三體性或單體性。不分離可以發生在第一次減數分裂，也可以發生在第二次減數分開。不分離產生的異常配子在受精後導致合子染色體異常，因此由合子分裂得來的全身細胞都具有該種異常（圖2－5）。

　　另一情況是，合子細胞最初是正常的，但在以後的某次有絲分裂時發生不分離，這也能導致染色數目異常。這種異常細胞如能存活和繼續分裂，將構成異常的細胞系，並與正常細胞系並存。具有染色體組成不同的兩種或兩種以上細胞系的個體稱為嵌合體（mosaic）(圖2－5)。

　　還有一種造成個別染色體數目異常的原因是染色體丟失（chromosome loss）。這是由于有絲分裂後期染色單體的遲留（anaphase lag）所致。導致本應向子細胞移動的某一染色體（此時為單體狀態）未能與其它染色體一起移動而進入了細胞，並隨後丟失，這就導致某一子細胞及其後代中該染色體減少一條。（圖2－6）。

圖2－5 減數分裂時染色體不分離

圖2－6 嵌合體形成的機理示意圖有絲分裂不分離（A，B）及染色體的丟失（C）

　　二、染色體的結構異常

　　許多物理、化學和生物因子可以引起染色體斷裂（breakage）,這些因子稱為致斷因子（clastogenic factor）或染色體斷裂劑。此外，染色體也能自發斷裂。斷裂端被認為具有“粘性”，即易與其它斷端接合或重連（reunion）。因此，一次斷裂產生的兩個粘性末端通常重連而修復如初。但有時出現非正常的重連，結果導致多種染色體結構異常。

　　根據斷裂發生時染色體是否已復制，結構異常可分為兩大類型：即染色體型和單體型。如斷襲發生于G1期，即染色體尚未復制而只有一條單體，斷裂通過S期時的復制而影響到兩條單體，將導致染色體型的異常。如斷裂發生在G2期，此時染色體已完成復制，由兩條單體組成，斷裂通常只涉及其中一條單體，導致單體型結構異常。以下著重敘述染色體型結構常。

　　常見的染色體型結構異常有以下幾種：

　　1.缺失 染色體部分丟失稱為缺失（deletion,用del表示）（圖2－7）。當一條染色體發生兩次斷裂，其間的片段丟失，稱為中間缺失（intersititial deletion）。雖然缺失是中間缺失，但在顯微鏡下像是末端缺失。

　　2.環狀染色體 當一條染色體的兩臂各有一次斷裂，有著絲粒節段的兩個斷端如彼此重新連接，可形成環狀染色體（ring chromosome，用r表示）（圖2－7）。這在輻射損傷時尤為常見。

　　3.等臂染色體 一次染色體斷裂如果發生在著絲粒區，使著絲粒橫斷，則兩個臂的姐妹染色單體可分別互相連接，結果形成兩條與短臂和長臂相應的等臂染色體（isochromosome，用i表示）（圖2－8）。當然，等臂染色體還可能有其它的形成機理，如通過兩條同源染色體著絲粒融合，然後短臂和長臂分開，兩條短臂和兩條長臂借著絲料分別各自連接成一條等臂

圖2－7 染色體缺失及環狀染色體的形成圖2－8等臂染色的形成
　左圖：中間缺失　右圖：環狀染色體形成染色體。

　　4．倒位 如果兩次斷裂形成的片段倒轉180度重新接合，那麼，雖然沒有染色體物質的丟失，但基因順序顛倒，稱為倒位（inversion,用inv表示）。如果倒位發生在同一臂內，稱為臂內倒位（paracentric inversion）;如果兩次斷裂分別發生在長臂和短臂，則稱為臂間倒位（paracentric inversion）。在應用顯帶技術以前，臂內倒位是無法檢出的，因為染色體的長度和臂率（p/q長度比）都沒有改變。至于臂間倒位，如果兩斷點距著絲粒不等，則能被發現（圖2－9）。倒位因無染色體物質的增減，一般沒有明顯的表型效應。

圖2－9 染色體的臂間例位

圖2－10　染色體相互易位示意圖 

圖2－11　羅氏易位的機理及結果

　　5.易位 染色體片段位置的改變稱為易位（translocation，用t表示）。它伴有基因位置的改變。易位發生在一條染色體內時稱為移位（shift）或染色體內易位（intrachromosomal translocation）；易位發生在兩條同源或非同源染色體之間時稱為染色體間易位（intrachromosomal translocation）。染色體間的易位可分為轉位（transposition）和相互易位（reciprcal translocation,用rcp表示）。前者指一條染色體的某一片段轉移到了另一條染色體上，而後者則指兩條染色體間相互交換了片段。

　　(1)相互易位：兩條染色體發生斷裂後相互交換無著絲粒斷片形成兩條新的衍生染色體為相互易位（圖2－10）。相互易位是比較常見的結構畸變，在各號染色體間都可發生，新生兒的發生頻率約1－2／1000。相互易位僅有位置的改變，沒有可見的染色體片段的增減時稱為平衡易位(balanced translocation)。它通常沒有明顯的遺傳效應。然而平衡易位的攜帶者與正常人婚後生育的子女中，卻有可能得到一條衍生異常染色體，導致某一易位節段的增多（部分三體性）或減少（部分單體性），並產生相應的效應。

　　(2)羅氏易位：羅氏易位（Robertsonian translocation）為相互易位的一種特殊形式。兩條近端著絲粒染色體（D／D，D／G，G／G）在著絲粒處或其附近斷裂後形成兩條衍生染色體。一條由兩者的長臂構成，幾乎具有全部遺傳物質；而另一條由兩者的短臂構成（圖2－11），由兩個短臂構成的小染色體。由于缺乏著絲粒或因幾乎全由異染色質組成，故常丟失。它的存在與否不引起表型異常。

　　羅氏易位通常又稱為著絲粒融合（centric fusion）。在減數分裂時，由于由兩條短臂構成的小染色體丟失，故在聯會時只有三條染色體參與，形成三價體（trivalent）(圖2－12)。三價體的分離方式有三種，即交替式（同源著比粒各走向一極，結果產生一種正常的和一種平衡易位的配子）、鄰式－1和鄰式－2。同源著絲粒均走向一級，亦即易位染色體與某一條正常染色體同走向一極，結果均形成二體（重復）或缺體的配子。這種配子在受精後形成三體性或單體性的合子。由于缺體的配子通常是致死的，因而實際上可能參與受精的配子只有三種：正常的、帶有平衡易位的和導致三體性的配子。羅氏易位的攜帶者盡管只有45條染色體，但除偶有男性不育外，沒有表型異常。這是因為易位染色體幾乎包括了兩條長臂的全部，沒有基因的大量丟失，而丟失了兩條短臂幾乎全是結構異染色質。

圖1－12羅氏易位（14q21q）雜合體減數分裂時染色體的聯會（A）、分離
（B）、正常配受子精結果（C）及某些具有代表性的核型（D）

　　6.雙著絲粒染色體 兩條染色體斷裂後，具有著絲粒兩個片段相連接，即形成一個雙著絲粒染色體（圖2－3）。兩個無著絲粒片段也可以連接成一個無著絲粒片段，但後者通常在細胞分裂時丟失。雙著絲粒染色體常見于電離輻射後，因此在輻射遺傳學中常用以估算受照射的劑量。

　　7.插入 一條染色體的某一節段插入另一染色體中稱為插入（insertion，用ins表示）。顯然，只有發生了三次斷裂時插入才有可能（圖2－14）。插入可以是正位的，也可以是倒轉180度後反向的。插入如發生在同源染色體間，則導致一條染色體中發生重復，而另一條同源染色體中發生同一節段的缺失。

圖2－13 雙著絲粒染色體的形成 圖2－14染色體插入示意圖

　　8．重復 染色體上個別區段多出一份，稱為重復（duplication，用dup表示）。除相互易位外，插入也是導致重復的主要原因。例如，一條染色體兩次斷裂後，其中一條單體的斷片可以手稿另一單體的任一斷口。在細胞分裂後，一條染色體缺失了兩個斷口之間的節段，而另一染色體卻有該節段的重復（圖2－15）。類似的插入也可發生在減數分裂過程中兩條同源染色體間，造成全身性的重復和缺失。

圖2－15 染色體重復示意圖

　　三、核型的描述

　　核型的描述，首先是書寫染色體總數，加一個逗號，接著寫出性染色體的組成，然後寫出染色體的異常。一些常用符號的含義見表2－2。

表2－2 常用符號及其意義