第五章　傳出神經系統藥理概論

　　傳出神經系統包括植物神經系統和運動神經系統。植物神經系統（vegetative nervous system）也稱自主神經系統（autonomic nervous system），主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應器；運動神經系統則支配骨骼肌。

　　自主神經系統排除傳出神經外，尚包括內髒傳入感覺神經，然對後者的生理和藥理研究不多。國外文獻沿用自主神經藥理一詞，實際上主要指傳出而不包括傳入神經藥理。此外，自主神經系統不應包括運動神經，但運動神經系統的遞質和受體與植物神經系統同屬一個體系，而傳出神經系統藥理一詞自可將這兩類都概括進來。因此，我國沿用傳出神經系統藥理一詞較為合理。

　　植物神經自中樞神經系統發出後，都要經過神經節中的突觸，更換神經元，然後才達到效應器（effector）。因此，植物神經有節前纖維和節後纖維之分（圖5-1，5-2）。

圖5-1 植物神經系統分布示意圖
神經纖維：藍色：膽堿能神經 實線：節前纖維
紅色：去甲腎上腺素能神經 虛線：節後纖維

　　運動神經自中樞發出後，中途不更換神經元，直接達到骨骼肌，因此無節前和節後纖維之分。

　　一、傳出神經系統的遞質及受體

　　當神經衝動達到神經末梢時，在突觸部位從末梢釋放出化學傳遞物，稱為遞質（transmitter）。通過遞質作用于次一級神經元或效應器的受體（receptor），發生效應，從而完成神經衝動的傳遞過程。作用于傳出神經系統的藥物主要是在突觸部位影響遞質或受體而發揮作用。

　　（一）傳出神經系統的遞質

　　1．遞質學說的發展 1921年Loewi通過動物實驗證明遞質的存在。實驗是用兩個離體蛙心進行，當刺激甲蛙心的迷走交感神經幹以引起迷走神經興奮時，甲蛙心受到抑制，這時將甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，則乙蛙心也表現出抑制。這就說明甲蛙心迷走神經興奮時，必定釋出一種抑制性物質，才能使乙蛙心也受到抑制。後來證明這種物質就是乙酰膽堿。此後相繼發現神經節中的節前纖維末梢和運動神經末梢興奮時，都能釋放乙酰膽堿。本世紀四十年代，通過von Euler的工作證明交感神經節後纖維的神經遞質是去甲腎上腺素。至此，傳出神經系統的化學傳遞學說才臻完善。

　　2．傳出神經突觸的超微結構突觸中神經末梢與效應器細胞或次一級神經元間有一定的間隙，稱突觸間隙。傳出神經末梢鄰近間隙的細胞膜稱為突觸前膜；效應器或次一級神經元鄰近間隙的細胞膜稱為突觸後膜。在運動神經與骨骼肌的接頭（也稱終板），這個間隙約為15～20nm；終板的突觸後膜有許多皺褶，其中聚集著膽堿酯酶，能迅速水解已釋放的乙酰膽堿。在神經末梢內靠近突觸前膜處，聚集著很多直徑為20～50nm的囊泡（vesicle），囊泡內含有大量遞質乙酰膽堿。

　　交感神經末梢分成許多細微的神經纖維，分布于平滑肌細胞之間。這些細微神經纖維都有稀疏串珠狀的膨脹部分，稱為膨體（varicosity）。膨體中含有線粒體和囊泡等亞細胞結構，一個膨體內囊泡的數目約在1000個左右。囊泡內含有高濃度的去甲腎上腺素。

圖5-2 傳出神經分類模式圖
藍色：膽堿能神經 實線：節前纖維
紅色：去甲腎上腺素能神經 虛線：節後纖維

　　去甲腎上腺素能神經內的囊泡有大小之分，大囊泡在神經節細胞內形成，以每小時數mm的速度沿軸突向末梢運行；小囊泡主要在神經末梢形成。運行到末梢的還有合成去甲腎上腺素所必需的酶，如酪氨酸羥化酶、多巴脫羧酶和多巴胺β-羥化酶等，後者存在于囊泡內；前二者存在于胞質液中。

圖5-3 證明迷走神經興奮時釋放遞質的雙蛙心實驗

　　3．遞質的生物合成與貯存 去甲腎上腺素的生物合成在去甲腎上腺素能神經細胞體內和軸突中即開始進行，不過在此含量較少，愈到神經末梢，含量愈多，末梢內的含量約為細胞體內的3～300倍。酪氨酸從血液進入神經元後，在酪氨酸羥化酶催化下生成多巴（dopa）再經多巴脫羧酶的催化，脫羧後生成多巴胺（dopamine），後者進入囊泡中，經多巴胺β-羥化酶的催化，轉變為去甲腎上腺素。酪氨酸羥化酶的活性較低，反應速度慢，底物要求專一，當胞漿中多巴胺或遊離的去甲腎上腺素濃度增高時，對該酶有反饋性抑制作用，反之，當胞漿中多巴胺或去甲腎上腺素濃度降低時，對該酶的抑制作用減弱，催化反應則加速，故這一步驟是去甲腎上腺素生物合成過程的限速因素，是調節去甲腎上腺素生物合成的重要環節。去甲腎上腺素形成後，與ATP的嗜鉻顆粒蛋白結合，貯存于囊泡中（圖5-4），並可避免被胞質液中的單胺氧化酶（MAO）所破壞。

　　乙酰膽堿主要在膽堿能神經末梢形成，與其合成有關的酶和輔酶有膽堿乙酰化酶（choline acetylase）和乙酰輔酶A（acetyl coenzyme A）。前者在細胞體內形成並沿軸突轉運至末梢，後者則在末梢線粒體內合成，須先與草酰乙酸縮合成枸櫞酸鹽，才能穿過線粒體膜進入胞質液中，然後在枸櫞酸裂酶的催化下再形成乙酰輔酶A。膽堿乙酰化酶和乙酰輔酶A在胞質液內促進膽堿形成乙酰膽堿。乙酰膽堿形成後，即進入囊泡並與ATP和囊泡蛋白共同貯存于囊泡中（圖5-5）。

　　4．遞質的釋放 現認為當神經衝動到達末梢時，產生除極化，引起Ca²⁺內流促使靠近突觸前膜的一些囊泡的囊泡膜與突觸前膜融合，形成裂孔，通過裂孔將囊泡內的遞質、ATP和蛋白質等排出至突觸間隙，這稱為胞裂外排（exocytosis）。每一囊泡約含有1000～50000分子乙酰膽堿或約10000分子去甲腎上腺素。骨骼肌或平滑肌細胞有自發性小終板電位（miniatuse end plate potential）或接頭電位，其電位幅度有分極現象；因此提出遞質的量子化釋放（quantal release）概念。每一量子相當于一個囊泡的釋放量。由于這種電位幅度很小（0.3～3.0mv），故不會引起動作電位和效應。衝動到達時，可有上百個囊泡同時外排，才引起動作電位和效應。近知嗜鉻細胞胞漿中的會合素（synexin），在有Ca²⁺時，能融合嗜鉻顆粒（相當于神經末梢的囊泡）膜與細胞膜。

　　5．遞質作用的消失 乙酰膽堿作用的消失主要是被神經突觸部位的膽堿酯酶水解，一般在釋放後一至數毫秒之內即被此酶水解而失效。去甲腎上腺素主要靠突觸前膜將其攝取入神經末梢內而使作用消失；這種攝取稱為攝取₁（uptake₁）。攝取₁是一種主動的轉運機制，也稱胺泵（amine pump），能逆濃度梯度而攝取內及外源性去甲腎上腺素。其攝取量為釋放量的75%～95%，攝取入神經末梢的去甲腎上腺素尚可進一步被攝取入囊泡，貯存起來以供下次的釋放。部分未進入囊泡的去甲腎上腺素可被胞質液中線粒體膜上的單胺氧化酶（mono-amine oxidase,MAO）破壞。非神經組織如心肌、平滑肌等也能攝取去甲腎上腺素，稱為攝取₂。此種攝取之後，即被細胞內的兒茶酚氧位甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）和MAO所破壞；因此攝取₁可稱為攝取-貯存型，攝取₂可稱為攝取-代謝型。此外，尚有小部分去甲腎上腺素釋放後從突觸間隙擴散到血液中，最後被肝、腎等的COMT和MAO所破壞。

　　（二）傳出神經系統的受體

　　1．受體的命名 受體的命名常根據能與之選擇性地相結合的遞質或藥物而定。能與乙酰膽堿結合的受體，稱為膽堿受體（cholinoceptor）。由于在早期的研究中，發現位于副產感神經節後纖維所支配的效應器細胞膜的膽堿受體對以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥較為敏感，故這部分受體稱為毒蕈堿（muscarine）型膽堿受體（M膽堿受體）。位于神經節細胞膜和骨骼肌細胞膜的膽堿受體對煙堿比較敏感，故這些部位的受體稱為煙堿（nicotine）型膽堿受體（N膽堿受體），也可將前者稱為N₁受體，後者稱為N₂受體。近年發現M膽堿受體也有M_１受體、M_２受體和M_３受體之分。M₁受體主要分布于神經節細胞和腺體細胞，呱侖西平能選擇性地阻斷之；M₂受體似主要分布于心髒；M₃受體似主要分布于平滑肌和腺體細胞。呱侖西平對M_２和M_３受體的親和力較低，阿託品對三種M受體都能阻斷。

　　能與去甲腎上腺素或腎上腺素結合的受體稱為腎上腺素受體（adrenoceptor）。腎上腺素受體又可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。β受體又分為β₁受體和β₂受體兩種亞型，例如心髒的β受體主要為β₁受體，支氣管和血管平滑肌的β受體主要為β₂受體。

　　70年代發現外源去甲腎上腺素可抑制去甲腎上腺素能神經內[³H]標記去甲腎上腺素的釋放（圖5-6）。因此認為突觸前膜也有α受體，激動時可使遞質釋放減少，這是一種遞質釋放的自身調節機制。當時將突觸後膜α受體命名為α₁受體，突觸前膜受體命名為α₂受體。後來在許多血管組織突觸後膜都發現有不受α₁受體阻斷藥呱唑嗪阻斷的α₂受體。血管平滑肌突觸後膜的α₁和α₂受體的共存似為普遍現象，可見以突觸前、後膜的解剖部位進行α受體分類是不妥的。而以特異的阻斷劑和激動劑來區分受體亞型更為合適。

圖5-6 NA對電刺激所致[³H]NA釋放的影響
貓脾髒灌流，每次刺激共200脈衝，30Hz，
括號內數字為實驗次數，豎線為SE（自Bevan,1978）

　　2．受體按偶聯和結構的分類根據第二章對受體的敘述，腎上腺素受體和M膽堿受體屬于G-蛋白偶聯受體，N膽堿受體屬于配體門控通道型受體。近年由于單克隆抗體和DNA重組等技術的應用，許多受體的一級結構得以闡明。現已知G-蛋白偶聯受體一級結構的特點是都有7個跨膜區段，以β₂受體為例，自圖5-7可見，每個跨膜區段有20餘個氨基酸殘基組成的親脂性螺旋結構。其伸出細胞膜外的N端較短，伸入細胞內的C端較長。處于β受體第3跨膜區細胞膜內深1.1nm的門冬氨酸似為與配體的主要結合點。

　　N膽堿受體是由兩個單體形成的二聚體。每個單體由5個亞基組成，包括兩個α亞基（分子量為40000），一個β亞基（50000），一個γ基（57000）和一個δ亞基（64000）。每個亞基都有4個跨膜區段。5個亞基圍繞成環狀而形成離子通道（圖5-8）。

　　二、傳出神經按遞質的分類

　　一般都根據所釋放遞質的不同，將傳出神經分為膽堿能神經和去甲腎上腺素能神經兩大類。

　　（一）膽堿能神經（cholinergic nerve）能合成Ach，興奮時從末梢釋放Ach。

圖5-7 人體β₁-腎上腺受體
含477氨基酸，肽鏈跨膜7次，N端在細胞外，C端在
細胞內，胞內帶短線的是絲氨酸，能被磷酸化。黑實心
圓是人體β₁、β₂受體所共有的氨基酸，在跨膜區較多。
（自TINS 11,321,1988）

　　1.全部交感神經和副交感神經的節前纖維；

　　2．運動神經；

　　3．全部副交感神經的節後纖維；

　　4.極少數交感神經節後纖維，如支配汗腺的分泌神經和骨骼肌的血管舒張神經。

　　（二）去甲腎上腺素能神經（noradrenergic nerve）能合成NA，興奮時能釋放NA。

　　幾乎全部交感神經節後纖維都屬此類。

　　傳統認為一類神經元只釋放一種遞質，現知情況遠較復雜。實際上許多神經元都貯有二或三種遞質可供釋放，例如頜下腺膽堿能神經元除有能促分泌的乙酰膽堿外，還隨同釋放血管活性腸肽（VIP），它能擴張血管，阿託品能抑制分泌，卻不能拮抗血管擴張。大腦皮質神經元同此。腸壁神經元能共同釋放VIP、強啡肽和甘丙肽。許多去甲腎上腺素能神經元也共同釋放NA、ATP和神經肽Y。上述現象現稱共同傳遞（cotransmission）。

　　三、傳出神經系統效應產生的生化過程

　　神經遞質或激動藥受體結合後，觸發一系列瀑布式的生化過程，通過一級一級地放大，最終導致效應，這一過程稱為受體-效應偶聯（receptor-effect coupling）。現介紹有關傳出神經系統的兩種受體反應偶聯如下：

　　（一）受體與離子通道的偶聯

　　神經遞質或激動藥與受體間相互作用可使受體操縱性離子通道（receptor-operated clannel）開放，從而產生效應。例如β受體激動使鈣離子通道開放，Ca²⁺進入細胞而產生各種生理效應。

　　有些受體含有離子通道，如上述N膽堿受體，與配體結合就能直接使通道開放。故稱這種受體為門控通道型受體。

　　（二）受體與酶的偶聯

　　傳出神經系統的G蛋白偶聯受體是通過腺苷酸環化酶（adenyl cyclase,AC）或磷脂酶C（phospholipase C, PLC）而產生效應的（圖5-9）。

　　四、傳出神經系統的生理功能

　　傳出神經系統藥物種類繁多，但它們藥理作用的共性不外是影響傳出神經系統的功能，或是擬似藥，或是拮抗藥。因此，如果熟悉兩大類傳出神經即去甲腎上腺素能神經和膽堿能神經的生理功能，再結合各藥的特性，自易掌握每個藥物的藥理作用。

圖5-8 N₂煙堿受體

　　5個亞基各含約450個氨基酸，此5個肽鏈形成一個跨膜的環，在細胞內固定于細胞骨架上，每一肽鏈跨膜4次，N端和C端都位于胞外部（如δ亞單位剖面所示）。肽鏈在胞外被糖基化。在胞內被磷酸化，導致受體脫敏，2個α單位各有1個Ach結合位點，二者都結合1分子Ach後，鈉通道開放，細胞除極興奮。（引自F.Hucho）

圖5-9 受體-腺苷酸環化酶偶聯和受體-磷脂酶偶聯示意圖

　　多數器官都接受上述兩大類傳出神經的雙重支配。去甲腎上腺素能神經興奮時（相當于遞質去甲腎上腺素的作用），可見心髒興奮、皮膚粘膜和內髒血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸道平滑肌抑制、瞳孔擴大等。這些功能變化，有利于機體適應環境的急聚變化。膽堿能神經興奮時（相當于遞質乙酰膽堿作用），節前與節後纖維的功能有所不同，當節後纖維興奮時，基本上表現與上述相反的作用，有利于機體進行休整和積蓄能量。當節前纖維興奮時，可引起神經節興奮和腎上腺髓質分泌的增加，細節見表5-1。

表5-1 傳出神經的受體-效應表^*

　　①心肌也具α和β₂受體；人的心肌β₁受體與β₂受體之比約為80：20。

　　②腎髒和腸系膜血管尚有多巴胺受體，激動時血管舒張。

　　③雖也有α受體，但在整體動物，由于自身調節機制而表現為舒張。

　　④無生理意義。

　　⑤消化道神經叢副交感神經節前纖維末梢可能有α受體，激動時抑制乙酰膽堿的釋放，產生抑制效應。

　　⑥雌激素佔優勢時，可致收縮。

　　⑦不同動物，受體亞型各異。

　　⑧黑體字表示佔優勢。

　　*許多組織都有不同型的受體共存，本表所列是在各組織中佔多數的主要受體。

　　人體內的生理調節是在對立統一規律下進行的。在同一器官上，膽堿能神經和去甲腎上腺素能神經的作用大多是互相對抗的，但在中樞神經系統的調節下，它們的功能既是對立的，又是統一的。

　　近年來，在受體水平的研究中，也發現膽堿能神經和去甲腎上腺素能神經的功能並非截然分割，而是互相調節和互相制約的。例如有此去甲腎上腺素能神經和膽堿能神經突觸前膜可能兼具抑制性的α受體和M受體，即受其本身所釋放遞質的反饋性調節，也受其生理拮抗性神經元所釋放的遞質的控制。

　　五、傳出神經系統藥物的基本作用

　　（一）直接作用于受體

　　許多傳出神經系統藥物能直接與膽堿受體或腎上腺素受體結合。結合後，如果產生與遞質相似的作用，就稱激動藥。如果結合後不產生或較少產生擬似遞質的作用，相反，卻能妨礙遞質與受體的結合，從而阻斷了衝動的傳遞，產生與遞質相反的作用，就稱為阻斷藥（blocker）；對激動藥而言，可稱拮抗藥。

　　這類藥物品種很多，也較常用。由于膽堿受體分為M和N兩型，腎上腺素受體也有α和β兩型。因此，選擇性地作用于不同型受體的激動藥和阻斷藥也具有相應的分類。

　　（二）影響遞質

　　1．影響遞質的生物合成直接影響遞質生物合成的藥物較少，且無臨床應用價值，僅作藥理學研究的工具藥。

　　2．影響遞質的轉化如乙酰膽堿的滅活主要是被膽堿酯酶水解。因此，抗膽堿酯酶藥就能妨礙乙酰膽堿的水解，提高其濃度，產生效應。

表5-2 常用傳出神經系統藥物的分類