第八章　膽堿受體阻斷藥（Ⅰ）M膽堿受體阻斷藥

第一節　阿託品和阿託品類生物堿

　　膽堿受體阻斷藥（cholinoceptor blocking drugs）能與膽堿受體結合而不產生或極少產生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿或膽堿受體激動藥與膽堿受體的結合，從而拮抗擬膽堿作用。按其對M和N受體選擇性的不同，可分為M₁，M₂，M₃膽堿受體阻斷藥和N₁，N₂膽堿受體阻斷藥。按用途的不同，可分為平滑肌解痙藥，神經節阻斷藥，骨骼肌鬆弛藥和中樞性抗膽堿藥。本章先討論以阿託品為代表的M膽堿受體阻斷藥。

　　【來源與化學】 從植物中提取的M膽堿受體阻斷藥有阿託品、東莨菪堿和山莨菪堿等，其植物來源如表8-1。天然存在于植物的是左旋莨菪堿，在提取過程中，得到比較穩定的消旋莨菪堿，即阿託品。東莨菪堿是左旋品。左旋體較其右旋體作用強許多倍。

表8-1 阿託品類生物堿及其來源

　　阿託品及東莨菪堿的化學結構

　　阿託品

　　【藥理作用】阿託品（atropine）的作用機制為競爭性拮抗乙酰膽堿或膽堿受體激動藥對M膽堿受體的激動作用。阿託品與M膽堿受體結合，因內在活性很小，一般不產生激動作用，卻能阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動藥與受體結合，結果拮抗了它們的作用。阿託品對M受體有相當高的選擇性，但很大劑量或中毒劑量也有阻斷神經節N₁受體的作用。阿託品對各種M受體亞型的選擇性較低，對M₁，M₂，M₃受體都有阻斷作用。

　　阿託品的作用非常廣泛，各器官對阿託品敏感性不同。隨劑量的增加可依次出現下列現象：腺體分泌減少，瞳孔擴大和調節麻痺，膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降，心率加快，中毒劑量則出現中樞作用。現依次敘述如下：

　　1．腺體 阿託品因阻斷M膽堿受體而抑制腺體分泌；唾液腺和汗腺最敏感，在用0.5mg阿託品時，就顯著受抑制，引起口幹和皮膚幹燥，同時淚腺和呼吸道分泌也大為減少。較大劑量可減少胃液分泌，但對胃酸濃度影響較小，因胃酸分泌還受體液因素如胃泌素的調節，同時又因胃中HCO₃^-的分泌也受到抑制。

　　2．眼 阿託品阻斷M膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌鬆弛，出現擴瞳、眼內壓升高和調節麻痺（圖6-1），導致畏光。這些作用在局部滴眼和全身給藥時，都可出現，需要注意。

　　（1）擴瞳阿託品鬆弛瞳孔括約肌，故使去甲腎上腺素能神經支配的瞳孔擴大肌的功能佔優勢，從而擴瞳。

　　（2）眼內壓升高由于瞳孔擴大，使虹膜退向四週邊緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，造成眼內壓升高。因此阿託品禁用于青光眼或有眼內壓升高傾向者。

　　（3）調節麻痺阿託品能使睫狀肌鬆弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，使晶狀體變為扁平，其折光度減低，只適于看遠物，而不能將近物清晰地成像于視網膜上，故看近物模糊不清，這一作用稱為調節麻痺。

　　3．平滑肌阿託品能鬆弛許多內髒平滑肌，對過度活動或痙攣的內髒平滑肌，鬆弛作用較顯著。它可抑制胃腸道平滑肌的強烈痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛；對膀胱逼尿肌也有解痙作用；但對膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。胃腸道括約肌的反應主要取決于括約肌的機能狀態。例如胃幽門括約肌痙攣時，阿託品具有鬆弛作用，但作用不顯著和不恆定。阿託品對子宮平滑肌影響較小。

　　4．心髒

　　（1）心率 治療劑量阿託品（0.5mg）在一部分病人可使心率輕度短暫地減慢，一般每分鐘減少4～8次，這可能是阿託品阻斷突觸前膜M₁受體，從而減少突觸中Ach對遞質釋放的抑制作用所致。較大劑量（1～2mg）則阻斷竇房結起搏點的M₂受體，解除迷走神經對心髒的抑制作用，使心率加速，加速程度取決于迷走神經張力；在迷走神經張力高的青壯年，心率加速作用顯著，如肌內注射2mg阿託品，心率可增加35～40次/分。

　　（2）房室傳導阿託品能拮抗迷走神經過度興奮所致的傳導阻滯和心律失常。但在心肌梗塞時，要慎用阿託品，由于其加速心率，加重心肌缺血缺氧，可能會激發室顫。

　　5．血管與血壓治療量阿託品對血管與血壓無顯著影響，這可能因許多血管缺少膽堿能神經支配。大量阿託品有解除小血管痙攣的作用，尤其以皮膚血管擴張為顯著，可產生潮紅溫熱。擴血管作用的機制未明，但與抗M膽堿作用無關，可能機體對阿託品所引起的體溫升高的代償性散熱反應，也可能是阿託品的直接擴張血管的作用。

　　6．中樞神經系統 較大劑量1～2mg可較度興奮延髓和大腦，2～5mg時興奮加強，出現焦慮不安、多言、譫安；中毒劑量（如10mg以上）常致幻覺、定向障礙、運動失調和驚厥等，也可由興奮轉入抑制，出現昏迷及呼吸麻痺。

　　【體內過程】口服吸收迅速，1小時後血藥濃度即達峰值，生物處用度為50%，t_1/2為4小時，作用可維持約3～4小時。吸收後很快離開血液而分布于全身組織，可透過血腦屏障，也能通過胎盤進入胎兒循環。阿託品從其它粘膜也可吸收。肌內注射後12小時內有85%～88%經尿排出，其中原形阿託品約佔1/3，其餘為水解和與葡萄糖醛酸結合的代謝物，在糞及其它分泌物包括乳汁中僅發現少量阿託品。

　　【臨床應用】阿託品在臨床上有廣泛的用途。

　　1.解除平滑肌痙攣適用于各種內髒膠痛，如胃腸絞痛及膀胱刺激症狀如尿頻、尿急等，療效較好。對膽絞痛及腎絞痛的療效較差。在治療這兩種絞痛時，常和嗎啡類鎮痛藥合用。用阿託品治療遺尿症，是利用其鬆弛膀胱逼尿肌的作用。一般用硫酸阿託品0.5～1mg皮下注射，對于輕症可口服其0.3mg的片劑，也可口服更溫和的含莨菪堿顛茄酊或復方顛茄片（見制劑及用法項）。

　　2．制止腺體分泌用于全身麻醉前給藥，以減少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發生，也可用于嚴重的盜汗和流涎症。

　　3.眼科

　　（1）虹膜睫狀體炎 0.5%～1%阿託品溶液滴眼，鬆弛虹膜括約肌和睫狀肌，使之充分休息，有利于炎症的消退；同時還可預防虹膜與晶體的粘連。

　　（2）檢查眼底如需擴瞳，可用阿託品溶液滴眼，但因其擴瞳作用可維持1～2週，調節麻痺也可維持2～3天，視力恢復較慢，目前常以作用較短的後馬託品溶液取代之。

　　（3）驗光配眼鏡滴用阿託品類可使睫狀肌的調節功能充分麻痺，晶狀體固定，以便正確地檢驗出晶狀體的屈光度，但阿託品作用持續時間過長，現已少用。只有兒童驗光時，仍用之。因兒童的睫狀肌調節機能較強，須阿託品發揮充分的調節麻痺作用。

　　4.緩慢型心律失常臨床上常用阿託品治療迷走神經過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常，還可用于治療繼發于竇房結功能低下而出現的室性異位節律。

　　5．抗休克對暴發型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大劑量阿託品治療，可能解除血管痙攣，舒張外週血管，改善微循環。對于休克伴有心率過速或高燒者，不用阿託品。

　　6．解救有機磷酸酯類中毒（見第七章）和有些毒蕈類的中毒。

　　【不良反應及中毒】阿託品的作用廣泛，當利用某一作用時，其它作用便成為副作用，這應預先告訴病人，以免驚慌。不同劑量的阿託品的不良反應表現大致如下：

　　0.5mg：輕微心率減慢，略有口幹及乏汗；1mg：口幹，心率加速，瞳孔輕度擴大；2mg：心悸，顯著口幹，瞳孔擴大，有時出現視近物模糊；5mg：上述症狀加重，語言不清,煩躁不安,皮膚幹燥發熱,小便困難,腸蠕動減少；10mg以上：上述症狀更重，脈速而弱，中樞興奮現象嚴重，呼吸加快加深，出現譫安、幻覺、驚厥等。嚴重中毒時，可由中樞興奮轉入抑制，產生昏迷和呼吸麻痺等。

　　阿託品的最低致死量在成人約為80～130mg ,兒童約為10mg。

　　誤服中毒量的顛茄果、曼陀羅果、洋金花或莨菪根莖等，也可逐次出現上述症狀。中毒的解救除洗胃排出胃內藥物等措施外，可注射新斯的明、毒扁豆堿或毛果芸香堿等。當解救有機磷酸酯類的中毒而用阿託品過量時，當然不能用新斯的明、毒扁豆堿等抗膽堿酯酶藥。中樞症狀明顯時，可用安定或短效巴比妥類，但不可過量，以避免與阿託品類藥的中樞抑制作用產生協同作用。

　　【禁忌證】青光眼及前列腺肥大者禁用，後者因其可能加重排尿困難。老年人慎用。

　　山莨菪堿

　　山莨菪堿（anisodamine）是我國從茄科植物唐古特莨菪中提出的生物堿。

　　山莨菪堿對抗乙酰膽堿所致的平滑肌痙攣和抑制心血管的作用，與阿託品相似而稍弱，同時也能解除血管痙攣，改善微循環。但它的抑制唾液分泌和擴瞳作用則僅為阿託品的1/20～1/10。還因不易穿透血腦屏障，中樞興奮作用很少。和阿託品相比，其毒性較低，解痙作用的選擇性相對較高，副作用與阿託品相似。適用于感染性休克、內髒平滑肌絞痛。青光眼禁用。

　　東莨菪堿

　　東莨菪堿（scopolamine）對中樞神經的抑制作用較強，小劑量主要表現為鎮靜，較大劑量時，則致催眠作用。個別人可能出現不安、激動等類似阿託品的興奮症狀。主要用于麻醉前給藥。此外還有抗暈動病和抗震顫麻痺的作用和用途。防暈作用可能和抑制前庭神經內耳功能或大腦皮層及抑制胃腸道蠕動有關，可與苯海拉明合用以增加效果。預防性給藥效果好，如已發生嘔吐再用藥則療效差。也用于妊娠嘔吐及放射病嘔吐。對震顫麻痺症有緩解流涎、震顫和肌肉強直的效果，可能與其拮抗中樞神經的乙酰膽堿作用有關。

　　我國醫藥工作者闡明了中藥麻醉處方的主要藥物洋金花，而洋金花的主要成分就是東莨菪堿。故也用東莨菪堿來代替洋金花作為中藥麻醉劑。

　　本品的外週作用和阿託品相似，僅在作用強度上略有不同。擴瞳、調節麻痺和抑制腺體分泌較阿託品強，而對心血管作用較弱。由于能升高眼內壓，故青光眼患者忌用。