第四章　單基因病

第一節　單基因病的遺傳方式

　　單基因遺傳病簡稱單基因病（monogenic disease;single gene disorder）是指單一基因突變引起的疾病，符合孟德爾遺傳方式，所以稱為孟德爾式遺傳病。

　　由于人類病症和性狀不能如動物或植物那樣通過雜交試驗研究其遺傳規律，因而必須採取適合于人類特點的研究方法。家系調查和系譜分析是判斷某種遺傳病遺傳方式最常用的方法。系譜分析（pedigree analysis）是指將調查某患者家族成員所得到的該病或性狀發生情況的資料，按一定格式繪制成圖解（系譜）。對某病或性狀遺傳方式的判斷必須進行多個系譜綜合分析後方能作出準確結論。

　　繪制系譜圖時採用統一的符號以表示家系中各個成員情況和相互之間的關系（圖4－1）。

圖4－1系譜符號

　　單基因病遺傳方式的基本類型分述如下。

　　一、常染色體遺傳

　　單基因涉及單個即一對等位基因發生突變所致的疾病，可按遺傳方式分為下列4種主要類型。

　　1．常染色體顯性遺傳 一種遺傳性狀或遺傳病有關的基因位于常染色體上，其性質是顯性的，這種遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳（autosomal dominant inheritance,AD）。由這種致病基因導致的疾病稱為染色體顯性遺傳病。據統計，此類遺傳病或異常性狀已達3711種（1992年）。

　　致病基因有顯性和隱性之分，其區別在于雜合狀態（Aa）時，是否表現出相應的性或遺傳病。若雜合子（Aa）能表現出與顯性基因A有關的性狀或遺傳病時，其遺傳方式稱為顯性遺傳。

　　（1）完全顯性遺傳：凡是致病基因雜合狀態（Aa）時，表現出像純合子一樣的顯性性為狀或遺傳病者，稱為完全顯性（complete dominance）。短指症（brachydactyly）可作為完全顯性遺傳的實例。本症為較常見的手（足）部畸畸形。由于指骨或掌骨變短，或指骨缺如，致使手指（趾）變短（圖4-2）。

圖4-2 一例短指（趾）症系譜

　　從系譜分析（圖4-2），男女都可發病，與性別無關，所以本病是由某對常染色體上的基因決定的。假定A為顯性基因（dominant gene）,雜合狀態時（Aa），只有基因A控制的性狀顯示出來，呈現出某種臨床症狀，而基因a的作用沒有表達出來，稱為隱性基因（recssive gene）。臨床症狀是表現出來的性狀，稱為表現型或表型（phenotype）。例如患者有短指，正常人沒有短指，這是不同的表現型。控制各種表現型的遺傳組成稱為基因型或遺傳型（genotype）。設短指症病人的基因型是Aa，正常人的基因型是aa.。等位基因Aa的人，兩個基因不同，稱為雜合子（heterozygote）。而一對基因相同（aa或AA）者，稱為純合子（homozygote）。因為A對a是顯性的，基因A的作用在雜合子時表現出來，所以短指症的遺傳方式是常染色體顯性遺傳。短指症的基因型有兩種，純合子（AA）和雜合子（Aa），它們在臨床表現上無區別，故為完全顯性。但臨床上常見的情況都是雜合子患者（Aa）和正常人(aa)之間的婚配，後代中短指症患者與正常人的比例應為1：1，也就是說，後代將有約1/2子女發病，當兩個短指症雜合子患者婚配時，其後代約3/4的子女將發病，只有約1/4子女正常。

　　圖4-2的每個患者基因型都是雜合子（Aa），他（她）們的致病基因A一定來自雙親中的一方，所以雙親中的一方也是Aa，當然也是患者，這樣就出現三代連續傳遞的現象。正常人的基因型都是aa，因此，患者的正常親屬也應都是aa，其子女都可能完全正常。該家系共21人，短指症患者11人（男5女6），發病比例接近1／2。應該指出，這種比例是在大樣本的觀察中方能反映出來，在子女數較少的小家庭往往不能反映出這種特點而出現較大的偏差。上述系譜基本反映了完全顯性遺傳特點，表現在：①連續四代發病；②患者子女中約1／2發病；③男女發病機會大致均等。

　　（2）不完全顯性：有時雜合子（Aa）的表現型較純合子輕，這種遺傳方式稱為不完全顯性（incomplete dominance）或半顯性（semi-dominance），也稱中間型遺傳（intermedeate inheritance）。這裡，雜合子（Aa）中的顯性基因A和隱性基因a的作用都得到－定程度的表達。β地中海貧血可作不完全顯性遺傳實例，致病基因βO純合子，基因型為βOβO者病情嚴重，雜合子基因型為βOβA者病情較輕，而正常基因βA純合子基因型為βAβA者無症狀。從臨床症狀輕重來看，雜合子βOβA病情是界于βOβO與βAβA之間（詳見本章第三節）。

　　（3）共顯性：一對常染色體上的等位基因，彼此間沒有顯性和隱性的區別，在雜合狀態時，兩種基因都能表達，分別獨立地產生基因產物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳（co-dominace）。ABO血型的遺傳可作為顯性遺傳的實例。ABO血型決定于一組復等位基因（multiple alleles）。復等位基因是指在一個群體中，一對特定的基因座位上的基因不是兩種（如A和a），而是三種或三種以上，有時可達數十種。但是，對每一個人來說只能具有其中的任何兩個等位基因。復等位基因是由于一個基因發生多種突變，從而產生多種基因型的結果。ABO血型的基因已定位于9q34，在這一座位上，由IA、IB、和i三種基因組成復等位基因。基因IA對基因i為顯性，基因IB對基因i也是顯性。基因型IAIA和IAi都決定紅細胞膜上抗原A的產生，這種個體為A型血；基因型IBIB和IBi都決定紅細胞膜上抗原B的產生，這種個體為B型血；基因型ii測定H物質的產生而不產生抗原A和抗原B。就IA、IB、i這一組復等位來說，復等位基因的數目是3個，所以共有：n(n+1)/2=3(3+1)/2=6

　　種基因型。在共顯性時，有4種表現型。如果純合子（IAIA）A型血的人與純合子（IBIB）B型血的人結婚只能出生雜合子（IAIB）AB型血的子女；如果兩個雜合子（IAIB）AB型血的人結婚則會導致1（IAIA）：2（IAIB）：1（IBIB）的比率，這樣，3：1的比值就被1：2：1的比值所代替，這是兩個等位基因共顯性的結果。

　　根據孟德爾分離律的原理，已知雙親血型，就可以估計出子女中可能出現的血型和不可能出現的血型（表4-1），這在法醫學的親子鑑定中有一定意義。

表4-1雙親和子女之間血型遺傳的關系

　　此外，人類MN血型、人類組織相容性抗原（human lecocyte antigen,HLA）系統等都是共顯性例子。

　　（4）不規則顯性：帶有顯性基因的個體理應發病，但事實上並非完全如此，有些雜合子（Aa）並不發病，這可能是因受修飾基因等因素的影響而不表現出臨床症狀，失去顯性特點而不外顯，有時表現程度有差異，稱為不規則顯性（irregular dominance）。修飾基因（modifier gene）是指本身沒有表型效應，可是能對主基因發生影響，使主基因的表型成完全或能削弱主基因的作用，從而出現各種表現度和不完全的外顯率。

圖4－3　一例成骨不全病例系譜

　　圖4-3是一個成骨不全症的系譜，該家族中的患者有一共同的致病基因（A），均同I1傳遞而來，然而他們的臨床表現卻有很大的差別。先證者Ⅲ8有藍色鞏膜和多次骨折，其母親Ⅱ5只有一次骨折史，其姨母Ⅱ3和外祖母Ⅰ1都只有藍色鞏膜，其姨表兄Ⅲ5則具多次骨折和耳聾兩種症狀，可見這些患者存在著明顯的表現程度不一致。雜合子（Aa）在不同遺傳背景和環境因素影響下，性狀表現程度的差異稱為表現度（expressivity）。上述種患者症狀表現速度的區別可以解釋為：Ⅰ1．Ⅱ3由于遺傳背景中可能存在著減弱基因（reducer gene）作用，所以表現度輕：Ⅲ4 、Ⅲ5和Ⅲ8的遺傳背景中可能存在增強基因（enhancer gene），所以表現度重。

　　（5）延遲顯性：有些顯性遺傳病並非出生後即表現出來，而是到較晚期才出現症狀，這種情況稱為延遲顯性（delayed dominance）。慢性進行性舞蹈病（Huntington’s chorea）可作為實例。此病為染色體顯性遺傳病，致病基因位于4p16。雜合子（Aa）在20歲時只有1％發病，40歲有38％發病，60歲有94％發病。這裡，年齡對發病是一個重要的修飾因素。可見本病雜合子要個體發育早期，致病基因並不表達，但到一定年齡後，致病基因的作用方表達出來，主稱為延遲顯性。

圖4－4 例慢性進行舞蹈病系譜

　　圖4－4是一例慢性進行性舞蹈病系譜。Ⅲ1未見發病，但他的母親（Ⅱ1）和2個兒子（Ⅲ1，2）均已患病，因此可以認為Ⅲ1攜帶有致病基因，由于某種原因未能表現症狀，因而出現了隔代傳遞現象。顯性基因完全不能表達的個體稱頓挫型（form fruste）。Ⅲ1是頓挫型，雖未發病的，便仍將致病基因傳給後代。因此，本例是不規則顯性。頓挫型的存在形成致病基因（A）不完全外顯，這樣顯性基因在雜全狀態時是否得到表現，可用外顯就緒來衡量。外顯率（penetrance）是指顯性基因能形成相應表現型的比例，一般用百分率（％）來表示。顯性基因能100％表現出相應性狀稱為完全外顯，外顯率低于100％時為不完全外顯或外顯不全。一般外顯率高者可達70％－80％，低者只有20％－30％。當計算外顯率時應搜集較多的家系匯總分析方能符合實際情況。

　　延遲顯性的一特點是，最年輕一代的患者比例常不足1／2。圖4－4中的第Ⅳ代患者僅3／13即為佐證。

　　2．常染色體隱性遺傳控制遺傳性狀或遺傳病的基因位于常染色體上，其性質是隱性的，在雜合狀態時不表現相應性狀，只有當隱性基因純合子（aa）方得以表現，稱為常為常染色體隱性遺傳病（autosomal recessive inheritance,AR)。這種致病基因所引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。目前已知的常染色體隱性遺傳病或異常性狀達1631種（1992年）。白化病（albinism）可作為常染色體隱性遺傳病的實例。白化病是由于全身黑色素細胞均缺乏黑色素,所以皮膚毛發呈白色。本病患者只有當一對等位基因是隱性致病基因純合子（aa）時才發病，所以患者的基因型都是純合子（aa）。當一個個體為雜合狀態（Aa)時，雖然本人不發病，但為致病的基因攜帶者，他（她）能將致病基因a傳給後代，因此患者父母雙方都應是致病基因（Aa）的肯定攜帶者（obligatory carrier）。如果兩個雜合子（Aa）婚配，後代子女患者（aa）佔1／4，表型正常者佔3／4。表型正常的人中1／3基因型為純合子（AA）,2/3為雜合子（Aa），是致病基因的可能攜帶者（probable carrier）。

圖4－5　一例白化病系譜

　　圖4－5是白化病的一個家系，這個系譜基本反映了常染色體隱性遺傳的特點。表現在：①患者（Ⅳ1，3，4，11）的雙親（Ⅲ2，3和Ⅲ7，8）表現型正常，但均為致病基因的肯定攜帶者；②系譜中看不到連續遺傳現象，常為散發，有的系譜中只見先證者；③同胞中約1／4個體發病，男女性發病機會均等，患者大部分出現在同胞之間，子女往往正常；④近親婚配的後代發病概率顯著較高，系譜中的Ⅲ2和Ⅲ3．Ⅲ7和Ⅲ8都是近親婚配。

　　二、性染色體遺傳

　　性染色體上的基因所控制的遺傳性狀或遺傳病，在遺傳上總是和性別相關的。目前已知的性連鎖遺傳的致病基因大都在X染色體上，與性別相關聯的遺傳方式稱為性連鎖遺傳（sexlinked inheritance）。目前已知的X連鎖隱性遺傳病或異常性狀有360種（1992年）。

　　1．X連鎖隱性遺傳 一種性狀或遺傳病有關的基因位于X染色體上，這些基因的性質是隱性的，並隨著X染色體的行為而傳遞，其遺傳方式稱為X連鎖隱性遺傳（X-linked recessive inheritance,XR）.

　　以隱性方式遺傳時，由于女性有兩條X染色體，當隱性致病基因在雜合狀態（XAXa）時，隱性基因控制的性狀或遺傳病不顯示出來，這樣的女性表型正常的致病基因攜帶者。只有當兩條X染色體上等位基因都是隱性致病基因純合子（XaXa）時才表現出來。在男性細胞中，只有一條X染色體，Y染色體上缺少同源節段，所以只要X染色體上有一個隱性致病基因（XaY）就發病。這樣，男性的細胞中只有成對的等位基因中的一個基因，故稱為半合子（hemizygote）。

　　紅綠色盲可作X連鎖隱性遺傳病實例。色盲有全色盲（achromatopsis）和紅色綠色盲（dyschromatopsia of the protan and deutan）之分。前者不能辨別任何顏色，一般認為是常染色體隱性遺傳；後者最為常見，表現為對紅綠色的辨別力降低。呈X連鎖隱性遺傳，致病基因定位于Xq28。據報道，男性發生率7.0%,女性為0.5%.一個紅綠色盲男患者（XbY）和正常辯色能力女性(XBXB)結婚，他們的女兒都應從父親那裡接受一個X染色體，從母親那裡得到一條正常的X染色體而成為致病基因攜帶者雜合了(XBXb)，他們的兒子必定由母親那裡接受一條XB，故辯色能力全部正常(XBY)。凡攜帶致病基因的女性(XBXb)與正常辯色男人結婚，下一代中，兒子有一半是正常(XBY)的，一半是綠色盲(XbY)，女兒中一半是致病基因攜帶者(XBXb)，一半則完全正常(XBXB)。因此，男性患者的父親一定是患者，其母親是致病基因攜帶者。這裡可見“父傳女，母傳子”的交叉遺傳（criss-cross inheritance）現象，如果女性攜帶者(XBXb)與男性患者(XbY)s結婚，後代中，女兒1/2可能發病，1/2可能為攜帶乾，獨生子中發病者和正常者各佔1/2。

圖4-6 一例紅綠色盲系譜

　　從圖4-6紅綠色盲系譜分析，男性紅綠色盲患者I1（XbY）和正常辯色能力女性I2結婚，他們的女兒全部是雜合子(Ⅱ1,3,5,7)，因為兒了(Ⅱ9)只能從母親處得到XB，故表型正常，在下一代中，攜帶致病基因的女性（XBXb）與正常男性(XBY)結婚時，他們的兒子有1/2可能是正常的(XBY)，1/2可能是紅綠色盲(XbY)(Ⅲ3,6,7,8,11)，女兒中1/2可能是攜帶者（XBXb），1/2可能完全正常（XBXB），這樣出現代與代間明顯的間隔遺傳現象。該系譜先證者Ⅲ8的妹妹Ⅲ9,10姨表姐妹Ⅲ4,5,12,-14雖表型正常，但有1/2可能是攜帶者，她們結婚後也有可能把致病基因傳給兒子。

　　從紅綠色盲系譜中，可反映出X連鎖隱性遺傳系譜和特點，表現在：①男性患者過遠多于女性患者，系譜中的病人幾乎都是男性；②男性患者的雙親都無病，其致病基因來自攜帶者母親；③由于交叉遺傳，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常見到患者，偶見外祖父發病，在此情況下，男患者的舅父一般正常；④由于男患者的子女都是正常的，所以代與代間可見明顯的不連續（隔代遺傳）。

　　2．X連鎖顯性遺傳 一些性狀或遺傳病的基因位于X染色體上，其性質是顯性的，這種遺傳方式稱為X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance），這種疾病稱為X連鎖顯性遺傳病。目前所知X連鎖顯性遺傳病不足20種。

　　由于致病基因是顯性的，並位于X染色體上，因此，不論男性（XAY）和女性（XAXa）只要有一個這種致病基因XA就會發病。與常染色體顯性遺傳不同之處是，女性患者既可將致病基因傳給生子，又可以傳給女兒，且機會均等；而男性患者只能將致病基因傳給女兒，不傳給兒子。由此可見，女性患者多于男性，大約為男性的1倍。另外，從臨床上看，女性患者大多數是雜合子，病情一般較男性輕，而男患者病情較重。

　　抗維生素D佝僂病（vitamin D resistant rickets, VDRR）可以作為X連鎖顯性遺傳病的實例。VDRR是一種以低磷酸血症導致骨發育障礙為特征的遺傳性骨病。患者主要是腎遠曲小管對磷的轉運機制有某種障礙，困而尿排磷酸鹽增多，血磷酸鹽降低而影響骨質鈣化。患者身體矮小，有時伴有佝僂病等各種表現。患者用常規劑量的維生素D治療不能奏效，故有抗維生素D佝僂病之稱。從臨床觀察，女性患者的病情較男性患者輕，多數只有低血磷，佝僂症狀不太明顯，表現為不完全顯性，這可能是女性患者多為雜合子，其中正常X染色體的基因還發揮一定的作用。

　　男性患者（XHY）與正常女性（XhXh）結婚，所生子女中，兒子全部正常，女兒全部發病；女性患者(XHXh)與正常男性(XhX)結婚，子女中正常與患者各佔1／2。

　　圖4－7是抗維生素D佝僂病系譜，女性患者I1(XHXh)產生兩種配子，她與正常男性結婚，理論上子女正常與患者各佔1／2，故Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3都可能發病，Ⅱ3的子女Ⅲ12，13，14也可能發病；但男性患者與正常女性結婚，由于男性患者把致病基因只傳給他的女兒，不傳給兒子，所以Ⅲ12和Ⅲ14的女兒（Ⅳ18，Ⅳ21）都發病，兒子（Ⅳ19，Ⅳ20）正常。同時可見到上代傳給下代的連續性。女性（Ⅲ3、4、6）患者只有低血磷，沒有佝僂病。本系譜可以反映出X連鎖顯性遺傳特點，表現在：①女性患者多于男性，女性患者（Ⅲ3、4、6）病情較輕，只有低血磷；②患者雙親之一必定是患者，女患者都是雜合子，她們的致病基因可傳給兒子和女兒，但男患者的致病基因只傳給女兒，因此系譜中男患者的女兒全部發病；③可看到連續兩代以上都有患者。

　　3．Y連鎖遺傳 如果致病基因位于Y染色體上，並隨著Y染色體而傳遞，故只有男性才出現症狀。這類致病基因只由父親傳給兒子，再由兒子傳給孫子，女性是不會出現相應的遺傳性狀或遺傳病，這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance）。由于這些基因控制的性狀，只能在雄性個體中表現，這種現象又稱為限雄遺傳（holandric inheritance）。

圖4－7　一例抗維生素D佝僂病系譜

　　迄今報道Y連鎖遺傳病及異常性狀僅10餘種。我國發現一個視網膜色素變性的家系，4代共26人中，8例患者均為男性，女性正常且後代亦無患者，很可能屬Y連鎖遺傳,有待進一步證實。另外耳毛性狀呈Y連鎖遺傳較多見。

　　除上述幾種基本遺傳方式外，尚有2種特殊情況：

　　（1）從性遺傳：從性遺傳睡性連鎖遺傳的表現都與性別有密切關系，但它們是兩種截然不同的遺傳方式。性連鎖遺傳的基因位于性染色體上，而從性遺傳的基因位于常染色體上，致病基因性質有顯性和隱性之別。這種常染色體上的基因所控制的性狀，在表現型上受性別影響而男女性分布比例或表現程度上的差別，這種遺傳方式稱為從性遺傳（sex-influrenced inheritance）。

　　原發性血色病（primary hematochromatosis）可作從性遺傳方式的實例。本病為一種遺傳性鐵代謝障礙，其特征為含鐵血黃素在組織中大量沉積，造成多種器官損害，典型症狀是皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病三聯綜合征，症狀發生較遲，由于鐵質蓄積達到15－30g方產生症狀，所以80％病例在40歲以後發病。本病致病基因在常染色體上，但男性多于女性10-20倍，而且女性發病較遲，這是因為女性通過月經、妊娠和哺乳，一生順可喪失鐵10-35g，故難以表現鐵質沉著症狀。

　　遺傳性早禿（hereditary alopecia）為常染色體顯性遺傳病，男性顯著多于女性，女性僅表現為頭發稀疏，極少全禿，雜合子（Bb）男性會出現早禿；相反，女性雜合子(Bb)不出現早禿，只有純合子（BB）才出現早禿，這也是從性遺傳的一例。

　　（2）限性遺傳；一種遺傳性狀或遺傳病的致病基因位于常染色體或性染色體上，其性質可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現，而在另一性別完全不能表現，但這些基因都可以向後代傳遞，這種遺傳方式稱為限性遺傳（sex-limited inheritance）。例如，子宮陰道積水（hydrometrocolpos）由常染色體隱性基因決定，因此，女性只有在純合子才表現相應症狀，男性雖有這種基因但不能表現該性狀，然而這些基因都向後代傳遞。

　　上述從性遺傳和限性遺傳特點可見，並非所有表現出性別差異的遺傳性狀或遺傳病都是性連鎖遺傳，在常染色體遺傳病中有時也可見到性別差異，應注意加以區別。

　　三、兩種單基因病或性狀的遺傳規律

　　1．兩種單基因病的致病基因分別位于不同對染色體上，在臨床上，一個家系中如果出現兩種單基因病患者，在大多數情況下，其遺傳方式受孟德爾自由組合律制約。假設一個並指症（並指完全，伴有掌、跖骨融合）女性與一個甲型血友男患者結婚，生育了一個男孩，其並指症狀與母親類同，他們要求再生一孩子，試問後代子女發病風險如何？

　　並指症是常染色體性遺傳病，因此母親的基因型為XXBb,甲型血友病是X連鎖隱性遺傳病，男性是半合子發病，所以父親的基因型是XhYbb。從圖4－8可以看出，他們後代的女孩中，有50％可能患並指症伴甲型血友病攜帶者，50％可能是甲型血友病攜帶者；男孩中，50％可能是並指症，但有50％可能正常。

圖4－8 兩種致病基因在不同染色體上的自由組合

B：並指症基因；h：甲型血友病基因

　　2．兩種單基因病基因位于同一染色體上 有時患者有兩種單基因遺傳病，如果這兩種致病基因位于同一染色體上，它們將表現為連鎖遺傳，其遺傳方式受連鎖與交換律制約。例如，紅綠色盲與甲型血友病的基因都是在X染色體上，所以彼此連鎖。假定兩者間交換率是10％。如果父親是紅綠色盲，母親外表正常，已生出一個女兒是紅綠色盲，一個兒子是甲型血友病，試問他們以後所生的孩子中，這兩種遺傳病的發病風險如何？能生出正常的後代嗎？

　　從一個女兒是紅綠色盲來看，母親必然是紅綠色盲基因（b）的攜帶者，再從一個兒子是甲型血友病來看，母親也必然是甲型血友病基因（h）的攜帶者。但是，這兩種致病基因分別位于兩條染色上。父親是紅綠色盲患者，所以有紅綠色盲基因（b）。從圖4－9可以看出，他們後代的女孩中，50%可能是正常的，50％可能患紅綠色盲；男孩中，45％可能患紅綠色盲，45％可能患甲型血友病，5％可能同時患這兩種病，只有5％可能是正常的。

圖4－9 兩種X連鎖隱性遺傳病的連鎖和交換

h：甲型血友病基因：b：紅綠色盲基因

　　綜上所述，研究兩種基因病伴隨遺傳規律，在遺傳咨詢時估測遺傳病患者後代發病風險是重要的。

　　3．兩對基因的相互作用 先天性聾啞是一個較常見的兩對基因相互作用的例子。假定在不同座位上的兩套以上的隱性基因中，只要任何一個座位是隱性純合子，就出現聾啞。

　　（1）聾啞雙親生育的子女可以是全部聾啞或全部正常

　　DDee×DDee→DDee

　　ddEE×ddEE→ddEE

　　DDee×ddEE→DdEe 全部正常

　　（2）不同家系的聾啞尊重親生育正常聽覺子代相互結婚，有較高機會出現聾啞兒女

　　 即正常聽覺佔9/16,聾啞佔7/16

　　四、單基因病的遺傳異質性與遺傳方式

　　遺傳異質性(heterogeneity)是指表現型一致的個體或同種疾病臨床表現相同，但可能具不同的基因型，稱為遺傳異質性。由于遺傳基礎不同，它們的遺傳方式、發病年齡、病程進展、病情嚴重程度、預後以及復發風險等都可能不同。研究表明，遺傳病病種增多的原因不僅是由于發現了新的疾病，而是從已知的綜合征中分出了亞型，即遺傳異質性的存在。遺傳異質性幾乎成為遺傳的普通現象。例如視網膜色素變性（retinitis pigmentosa,RP）是最常見的致盲的單基因遺傳眼病之一，主要表現為視網膜萎縮、夜盲和視野縮小，多為雙眼發病，致中年或老年進完全失明。

　　RP的遺傳方式具有遺傳異質性，即可以有AD、AR、XR連鎖遺傳，可能還有Y連鎖遺傳。遺傳方式不同的RP，一般其遺傳基礎也不同，因而伴隨的綜合征的以及始發年齡、主要病情變化特征（XR常伴高度近視，AR和AD多為低度近視）、病程進展（AD快，AR慢）、預後情況（AD較輕，AR致盲）也有差異，甚至還可區分為其他不同亞型。

　　現知，XL的RP2基因定位于Xp11.4-11.23,XL的PR3基因定位于Xp21.1,AD的RP基因定位于8p11-q21。因此，普遍認為RP是多個基因座位上RP基因所引起的一組具有臨床亞型的視網膜退行性病變的遺傳性疾病。

　　五、不同于孟德爾遺傳規律的遺傳現象

　　1．母系遺傳 母系遺傳（maternal inheritance）是指核外染色體所控制的遺傳現象。例如Leber遺傳性視神經病（Leber’s heredi tary optic neuropathy,LHON），也稱Leber病。其主要病變為視神經退行性變，發病較早，表現為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。此病發病機制一般認為是由于mtDNA點突變導致其第11778位精氨酸→組氨酸（多見）及細胞色素b第15257位天冬氨酸→天冬酰胺。前者使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸被組氨酸取代，改變了mtDNA閥間構型，導致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產能下降，因而對需能量多的視神經組織損害最大，久之導致視神經細胞退行性變，直至萎縮。

　　由于mtDNA為母系遺傳，因此由mtDNA基因突變所致的Leber病也遵循母系遺傳的傳遞規律，即患者都與母親有關。男性患者的後代中尚未見有直接傳代者。但並非女性患者的後代全部發病，而且發病年齡也不一致；甚至一些女性患者本身表型正常，但可將本病傳給下一代。母系遺傳的特點：①母親將她的mtDNA傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代；②人的細胞裡通常有上千個mtDNA拷貝，在突變體和正常mtDNA共存的細胞中，mtDNA在細胞的復制和分離過程中發生遺傳漂變，可導致子細胞出現三種基因型：純合的突變體mtDNA、純合的正常mtDNA、突變體和正常的mtDNA的雜合，這是由于mtDNA的遺傳不遵循孟德爾定律，被隨機分配到子細胞中所致;線粒體病發病有一閾值，只有當異常的mtDNA超過閾值時才發病。女性攜帶者的細胞內突變的mtDNA未達到閾值或在某種程度上受核影響而未發病，但仍可以通過mtDNA突變體向下代傳遞。女性患者細胞裡mtDNA同樣可能存在雜合性，子女中得到較多突變mtDNA的個體發病，得到較少的病情較輕或不發病。

　　2．遺傳印記根據孟德爾的遺傳定律，當一個性狀從親本傳給子代，無論攜帶這個性狀的基因或染色體來自父方或母方，所產生的表型效應是相同的。但是目前發現同一種染色體（或基因）的改變由于不同性別的親本傳給子女時可以引起不同的疾病。例如，Prader-Willi綜合征（PWS）和Angelman綜合征（AS）是兩種不同的遺傳病，但都有共同的15q11-13缺失。父源染色體缺失時臨床上為PWS，而母源染色體缺失時表現為AS。這提示來源不同的等位基因有不同的表達。某些常染色體顯性遺傳病的發病年齡和病情輕重似乎與傳遞基因親本有關。慢性進行性舞蹈病患者發病年齡一般在30-50歲，但有5％-10％患者在20歲以前發病，且病情嚴重，這些患者致病基因均由父親遺傳。母親遺傳者，子女發病年齡多在40-50歲。囊性纖維化（cystic fibrosis,CF）是一種常染色體隱性遺傳病，已發現某些CF患者的二條7號染色體均來自母親，即單親二體性（uniparental disomy,UPD）。人類的胚胎發育也有類似現象,擁有父源兩套染色體的受精卵發育成葡萄胎,而擁有母源兩套染色體的發育成卵巢畸胎瘤。此外，無論是雙雄三倍體還是雙雌三倍體都發育成畸胎兒。因此，正常的胚胎發育必須擁有親代雙方染色體或基因組。一些胚胎性腫瘤中也存在親源性非隨機的染色體或基因丟失現象，而且主要是母源染色體的丟失。如散發的腎母細胞瘤（Wilms trmor）有11p13-15的基因丟失，且皆來自母方，而遺傳型基因丟失多來自父方；遺傳型視網膜母細胞瘤（Rb）中有13q14雜合性丟失（LOH），且丟失的多為母系源Rb基因（詳第九章）。

　　目前已知，至少有數十種遺傳病存在著遺傳印記現象，這種現象很難用經典的孟德爾定律來解釋，也不能用性連鎖遺傳、線粒體遺傳及多基因遺傳來回答。近年來，揭示了一種新的遺傳現象，即基因組印記（genomic imprinting），亦稱遺傳印記（genetic imprinting），是指來自雙親的基因或染色體存在著功能上的差異，因而子女來自父方與來自母方的基因表達可以不同。這是由于基因在生殖細胞分化過程中受到不同修飾的結果。換言之,遺傳印記是一種依賴于配子起源的某些等位基因的修飾現象.一些基因在精子生成過程中被印記，另一些基因在卵子生成過程中被印記，被印記了的基因，它們的表達受到抑制。

　　遺傳印記現象已在哺乳動物和人類中確認，但對印記現象的機理仍了解很少。據推測DNA的甲基化可能遺傳印記的分子機理之一。在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印記）的基因不表達或表達程度降低，當胚胎發育過程中發生去甲基化時，這些基因即開始表達。總之，基因的印記影響到性狀或許多遺傳病和腫瘤的發生，影響發病年齡、外顯率、表現度，甚至遺傳方式。在對某些不能用經典孟德爾定律解釋的遺傳現象時，用遺傳印記可以得到合理解釋。