第三章　藥物代謝動力學

　　藥物代謝動力學，簡稱為藥動學，研究藥物體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規律。藥物在體內雖然不一定集中分布于靶器官，但在分布達到平衡後藥理效應強弱與藥物血漿濃度成比例。醫生可以利用藥動學規律科學地計算藥物劑量以達到所需的血藥濃度並掌握藥效的強弱久暫。這樣可以比單憑經驗處方取得較好的臨床療效。

第一節　藥物體內過程

　　一、吸收

　　藥物的吸收(absorption)是指藥物自體外或給藥部位經過細胞組成的屏蔽膜進入血液循環的過程。多數藥物按簡單擴散(simple diffusion)物理機制進入體內。擴散速度除取決于膜的性質，面積及膜兩側的濃度梯度外，還與藥物的性質有關。分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數大的），極性小的（不易離子化的）藥物較易通過。藥物多是弱酸性或弱堿性有機化合物，其離子化程度受其pKa（酸性藥物解離常數的負對數值）及其所在溶液的pH而定，這是影響藥物跨膜被動轉運，吸收分布排洩的一個可變因素。按Handerson-Hasselbalch公式：

　　由此可見不論弱酸性或弱堿性藥物的pKa都是該藥在溶液中50%離子化時的pH值，各藥有其固定的pKa值。當Pka與pH的差值以數學值增減時，藥物的離子型與非離子型濃度比值以指數值相應變化。非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側，這種現象稱為離子障(ion trapping)。例如弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。弱堿性藥物在酸性胃液中離子型多，主要在小腸吸收。堿性較強的藥物如胍乙啶（pKa=11.4）及酸性較強的藥物如色甘酸鈉（pKa=2.0）在胃腸道基本都已離子化，由于離子障原因，吸收均較難。pKa小于4的弱堿性藥物如安定(pKa=3.3)及pKa大于7.5的弱酸性藥物如異戊巴比妥(pKa=7.9)在胃腸道pH範圍內基本都是非離子型，吸收都快而完全。

　　少數與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細胞中的載體主動轉運(active transport)而吸收的，這一主動轉運機制對藥物在體內分布及腎排洩關系比較密切。易化擴散(facilitated diffusion)是靠載體順濃度梯度跨膜轉運方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度較快。固體藥物不能吸收，片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解(disintegration)、溶解(dissolution)後才可能被吸收。

　　1．胃腸道給藥　口服(per os)給藥是最常用的給藥途徑。小腸內pH接近中性，粘膜吸收面廣，緩慢蠕動增加藥物與粘膜接觸機會，是主要吸收部位。藥物吸收後通過門靜脈進入肝髒。有些藥物首次通過肝髒就發生轉化，減少進入體循環量，叫做首關消除(first pass elimination)。多數藥物口服雖然方便有效，但其缺點是吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的，對胃刺激大的，首關消除多的藥物，也不適用于昏迷及嬰兒等不能口服的病人。舌下(sublingual)及直腸(per rectum)給藥雖可避免首關消除，吸收也較迅速，但吸收不規則，較少應用。

　　2．注射給藥　靜脈注射(intravenous,iv)可使藥物迅速而準確地進入體循環，沒有吸收過程。肌肉注射(intramuscular,im)及皮下注射(subcutaneous,sc)藥物也可全部吸收，一般較口服快。吸收速度取決于局部循環，局部熱敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量縮血管藥則可延長藥物的局部作用。動脈注射(intra-arterial,ia)可將藥物輸送至該動脈分布部位發揮局部療效以減少全身反應。例如將溶纖藥直接用導管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞。注射給藥還可將藥物注射至身體任何部位發揮作用，如局部麻醉。注射給藥需要醫護進行，不方便，如果計算劑量有誤，過量注入將無法回收。

　　3．呼吸道給藥　肺泡表面積大(達200m2)，與血液只隔肺泡上皮及毛細管內皮各一層，而且血流量大，藥物只要能到達肺泡，吸收極其迅速，氣體及揮發性藥物（如全身麻醉藥）可直接進入肺泡。藥物溶液需要經噴霧器分散為微粒，氣霧劑(aerosol)可將藥液霧化為直徑達5μm左右微粒，可以達到肺泡而迅速吸收，如在霧化器及口鼻罩間加用一個氣室則效果更好。2～5μm直徑以下的微粒可重被呼出，10μm直徑微粒可在小支氣管沉積。後者可用于異丙腎上腺素治療支氣管哮喘。較大霧粒的噴霧劑(nebula)只能用于鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、袪痰、通鼻塞等。

　　4．經皮(transdermal)給藥　除汗腺外，皮膚不透水，但脂溶性藥物可以緩慢通透。許多殺蟲藥可以經皮吸收中毒。利用這一原理可以經皮給藥以達到局部或全身藥效，近年來有許多促皮吸收劑加氮酮(azone)，可與藥物制成貼皮劑，如硝苯地平貼皮劑以達到持久的全身療效，對于容易經皮吸收的硝酸甘油也可制成緩釋貼皮劑預防心絞痛發作，每日只貼一次。

　　二、分布

　　藥物進入循環後首先與血漿蛋白結合(plasma protein binding)。酸性藥物多與清蛋白結合，堿性藥物多與α₁酸性糖蛋白結合，還有少數藥物與球蛋白結合。這種結合和藥物與受體蛋白結合情況相似：　　　 
可見藥物的血漿蛋白結合量（[DP]）受藥物濃度（[D]），血漿蛋白（P）的質和量及解離常數（K_D）影響，各藥不同而且結合率（血中與蛋白結合的藥物與總藥量的比值）隨劑量增大而減少。藥理學書籍收載藥物的血漿蛋白結合率是在常用劑量範圍內對正常人測定的數值。藥物與血漿蛋白的結合是可逆性的，結合後藥理活性暫時消失，結合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中。上述反應式中縱向虛線代表毛細管壁，在吸收過程中遊離藥物穿透毛細管壁進血液後與血漿蛋白結合，反應平衡向右移，有利于吸收。在消除過程中（如肝攝取及腎小管分泌），血中遊離藥物被除去，反應平衡左移，有利于消除。藥物與血漿蛋白結合特異性低，而血漿蛋白結合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結合而發生置換現象。如某藥結合率達99%，當被另藥置換而下降1%時，則遊離型（具有藥理活性）藥物濃度在理論上將增加100%，可能導致中毒。但一般藥物在被置換過程中，遊離型藥物會加速被消除，血漿中遊離型藥物濃度難以持續增高。藥物也可能與內源性代謝物競爭與血漿蛋白結合，例如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結合，在新生兒可能導致核黃疸症。血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質（如尿毒症）時藥物血漿蛋白結合率下降，也容易發生毒性反應。

　　吸收的藥物通過循環迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布(distribution)，然後向血流量小的組織轉移，這種現象稱為再分布(redistribution)，如硫噴妥先在血流量大的腦中發揮麻醉效應，然後向脂肪等組織轉移，效應很快消失。經過一段時間後血藥濃度趨向“穩定”，分布達到“平衡”，但各組織中藥物並不均等，血漿藥物濃度與組織內濃度也不相等。這是由于藥物與組織蛋白親和力不同所致。因此這種“平衡”稱為假平衡(pseudoequilibrium)，這時血漿藥物濃度高低可以反映靶器官藥物結合量多少。藥物在靶器官濃度決定藥物效應強弱，故測定血漿藥物濃度可以估算藥物效應強度。某些藥物可以分布至脂肪、骨質等無生理活性組織形成儲庫，或結合于毛發指（趾）甲組織。藥物的pKa及體液pH是決定藥物分布的另一因素，細胞內液pH（約為7.0）略低于細胞外液（約7.4），弱堿性藥物在細胞內濃度略高，弱酸性藥物在細胞外液濃度略高，根據這一原理，弱酸性藥物苯巴比妥中毒時用碳酸氫鈉堿化血液及尿液可使腦細胞中藥物向血漿轉移並加速自尿排洩，是重要救治措施之一。

　　血腦屏障(blood-brain barrier)腦是血流量較大的器官，但藥物在腦組織濃度一般較低，這是由于血腦屏障所致。在組織學上血腦屏障是由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱，實際上能阻礙藥物穿透的主要是前二者。腦毛細血管內皮細胞間緊密聯接，基底膜外還有一層星狀細胞包圍，藥物較難穿透。腦脊液不含蛋白質，即使少量未與血漿蛋白結合的脂溶性藥物可以穿透進入腦脊液，其後藥物進入靜脈的速度較快，故腦脊液中藥物濃度總是低于血漿濃度，這是大腦自我保護機制。治療腦病可以選用極性低的脂溶性藥物，例如磺胺藥中的磺胺嘧啶。為了減少中樞神經不良反應，對于生物堿可將之季銨化以增加其極性，例如將阿託品季銨化變為甲基阿託品後不能通過血腦屏障，即不致發生中樞興奮反應。

　　胎盤屏障(placenta barrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，由于母親與胎兒間交換營養成分與代謝廢物的需要，其通透性與一般毛細管無顯著差別，只是到達胎盤的母體血流量少，進入胎兒循環慢一些罷了。例如母親注射磺胺嘧啶2小時後才能與胎兒達到平衡。利用這一原理可以在預期胎兒娩出前短時內注射鎮靜鎮痛藥，新生兒不致遭受影響。應該注意的是幾乎所有藥物都能穿透胎盤屏障進入胚胎循環，在妊娠期間應禁用對胎兒發育有影響的藥物。

　　三、生物轉化

　　藥物，作為外來活性物質(xenobiotic)，機體首先要將之滅活，同時還要促其自體內消除。能大量吸收進入體內的藥物多是極性低的脂溶性藥物，在排洩過程中易被再吸收，不易消除。體內藥物主要在肝髒生物轉化(biotransformation)而失去藥理活性，並轉化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉化與排洩統稱為消除(elimination)。

　　生物轉化分兩步進行，第一步為氧化、還原或水解，第二步為結合。第一步反應使多數藥物滅活，但少數例外反而活化，故生物轉化不能稱為解毒過程。第二步與體內物質結合後總是使藥物活性降低或滅活並使極性增加。各藥在體內轉化過程不同，有的只經一步轉化，有的完全不變自腎排出，有的經多步轉化生成多個代謝產物。

　　肝髒微粒體的細胞色素P-450酶系統是促進藥物生物轉化的主要酶系統，故又簡稱肝藥酶，現已分離出70餘種。此酶系統的基本作用是從輔酶Ⅱ及細胞色素b₅ 獲得兩個H⁺，另外接受一個氧分子，其中一個氧原子使藥物羥化，另一個氧原子與兩個H⁺結合成水(RH+NADPH+O₂+2H⁺→ROH+NADP⁺ +H₂O)，沒有相應的還原產物，故又名單加氧酶，能對數百種藥物起反應（圖3-1）。此酶系統活性有限，在藥物間容易發生競爭性抑制。它又不穩定，個體差異大，且易受藥物的誘導或抑制。例如苯巴比妥能促進光面肌漿網增生，其中P-450酶系統活性增加，加速藥物生物轉化，這是其自身耐受性及與其他藥物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制P-450酶系統活性，可使其他藥物效應敏化。該酶系統在缺氧條件下可對偶氮及芳香硝基化合物產生還原反應，生成胺基（圖3-2）。微粒體內還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉移酶。

圖3-1 細胞色素P-450酶系統對藥物氧化過程示意圖
圖3-2 細胞色素P-450酶系統對藥物還原過程示意圖

　　生物轉化的第二步反應是結合。多數經過氧化反應的藥物再經肝微粒體的葡萄糖醛酸轉移酶作用與葡萄糖醛酸結合。有些藥物還能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等結合。這些結合反應都需要供體參加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供體。藥物在體內轉化過程，舉例說明見表3-1。

表3-1 藥物生物轉化類型舉例

　　四、排 洩

　　藥物在體內最後的過程是排洩(excretion)，腎髒是主要排洩器官。遊離的藥物能通過腎小球過濾進入腎小管。隨著原尿水分的回收，藥物濃度上升。當超過血漿濃度時，那些極性低、脂溶性大的藥物反向血漿擴散（再吸收），排洩較少也較慢。只有那些經過生物轉化的極性高、水溶性代謝物不被再吸收而順利排出。有些藥物在近曲小管由載體主動轉運入腎小管，排洩較快。在該處有兩個主動分泌通道，一是弱酸類通道，另一是弱堿類通道，分別由兩類載體轉運，同類藥物間可能有競爭性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主動分泌，使後者排洩減慢，藥效延長並增強。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物再吸收，加速其排洩，這是藥物中毒常用的解毒方法（圖3-3）。

圖3-3 尿液釀堿度對弱酸性（水楊酸）及弱堿性
（苯丙胺）藥物在腎小管內再吸收的影響

　　藥物可自膽汁排洩，原理與腎排洩相似，但不是藥物排洩的主要途徑。藥物自膽排洩有酸性、堿性及中性三個主動排洩通道。有些藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸等結合後排入膽中，隨膽汁到達小腸後被水解，遊離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(hepato-enteral circulation)。在膽道引流病人，藥物的血漿半衰期將顯著縮短，如氯霉素、洋地黃等。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物可以自乳汁排洩，哺乳嬰兒可能受累。胃液酸度更高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃液擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。藥物也可自唾液及汗液排洩。糞中藥物多數是口服未被吸收的藥物。

　　肺髒是某些揮發性藥物的主要排洩途徑，檢測呼出氣中的乙醇量是診斷酒後駕車的快速簡便的方法。