第三節　白血病

（Leukemia）

　　白血病是造血系統的一種惡性疾病。其特征為一種或幾種血細胞成分的自發性、進行性異常增殖，具有質和量改變的異常白細胞（白血病細胞）在骨髓和其他器官的廣泛浸潤，導致正常血細胞進行性減少，臨床以貧血、出血、發熱、白血病細胞浸潤為主要表現。

　　分類

　　一、按自然病程及細胞的成熟度分類

　　（一）急性白血病　起病急、病情重、自然病程一般在六個月以內。骨髓及外週血中主要為異常的原始細胞和早期幼稚細胞。

　　（二）慢性白血病　起病緩、發展慢，病程一般一年以上，骨髓和外週血以較成熟的細胞佔多數。

　　二、按細胞類型分類　

　　分為淋巴細胞型、粒細胞型、單核細胞型及一些少見類型，如紅白血病、巨核細胞型、漿細胞型、嗜酸細胞型、嗜鹼細胞型白血病等。

　　三、按外週白細胞的多少分類

　　（一）白細胞增多性　外週血中白細胞明顯增多，並有較多幼稚細胞出現。

　　（二）白細胞不增多性　外週血中白細胞不增多或甚至低于正常。血片中沒有或較難找到幼稚細胞。

　　流行病學

　　白血病在我國被列為十大高發性腫瘤之一。通過全國性普查，我國白血病的發病率為2.62/10萬，與亞洲其他國家相近，但明顯低于歐美（6－9／10萬）。各類型的發病情況我國以急性白血病多于慢性白血病，與歐美相反。年齡分布：急性淋巴細胞白血病以兒童多見，急性髓細胞白血病則成人多見，而慢性白血病以40歲以上者多見。性別無明顯差別。

　　病因及發病機理

　　人類白血病的病因與發病機理至今仍未完全明嘹。已知病因有感染因素、電離輻射、化學物質，遺傳因素及免疫功能異常等。目前認為白血病病因是以上各種因素相互作用的結果。

　　一、輻射損傷　

　　電離輻射致白血病作用已在動物實驗中得到證實，而對人類的致白血病作用也從以下的事實得到提示：早期不加防護的放射線工作者，其白血病發病率比一般醫生高8－9倍；強直性脊柱炎的患者採用放射性治療者，白血病發病率比一般人高10倍，日本的廣島和長畸原子彈爆炸後，遭受輻射地區與末遭輻射地區的居民之間的白血病發病率相差30倍。

　　二、化學因素　

　　已知很多化學物質有致白血病作用，如工業中廣泛應用的苯。藥物中的抗癌劑（尤以烷化劑）、乙雙嗎啉、氯霉素、保泰鬆、安定鎮靜藥、溶劑及殺蟲劑等均可誘發白血病。

　　三、病毒因素　

　　業已證明，雞、小鼠、貓、牛和長臂猿等動物的自發性白血病與病毒的作用密切相關，已分離出相應的白血病病毒，並已證明此類病毒屬于逆轉錄病毒，在電鏡下呈C型形態，故也稱C型RNA病毒，其致白血病的機理是通過逆轉錄酶作用合成DNA，並使之整合到宿主細胞DNA中去，從而改變了宿主細胞的生物學特性，使正常幹細胞轉變為惡性細胞株。但是長期以來在人類並沒有蹟象表明，白血病患者的血液能感染健康人而致白血病。1980年從人T細胞白血病中分離出一株新的病毒（HTLV）與1976年日本所發現的成人T淋巴細胞白血病病毒（ATLV）是同一種病毒。這是人類白血病病因研究中的一個新突破。

　　四、遺傳因素　

　　白血病的遺傳易感性可由以下事實推斷：①某些高危家庭中，同胞之間患白血病的機會比一般正常人群高出4倍；②同卵孿生子女，一人患白血病，另一人患白血病的機會比正常人高25％；③有特殊遺傳綜合征者，白血病發病率增高，如先天愚型（Down綜合征）、Fanconi貧血，遺傳性毛細血管擴張性共濟失調等。

　　盡管存在這些可能致病因素，但尚無一種因素能充分解釋全部情況，例如接觸放射線的人，發生白血病的只是極少數。因此，推測白血病的發生並非單一因素，可能是多種因素綜合所引起的，患者可能存在某種先天性的易感素質，再由于外界因素的作用，誘發白血病的發生。／

　　病理生理

　　白血病是一種幹細胞或克隆病，即由一個幹細胞發生惡性變引起的疾病，這可由慢性粒細胞白血病的Ph／染色體出現得到證實，因為Ph／染色體不僅在粒細胞系出現，也見于紅系細胞。巨核細胞和淋巴細胞。此外，6－磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）雜合子的婦女患者中，其白血病細胞只具有單型酶（A或B）。這些事實均表明白血病細胞來源于一個突變的異常幹細胞。

　　白血病細胞增殖失控，分化成熟能力喪失。應用流式細胞儀測得急性白血病S＋G2M期細胞所佔比例較正常低，說明其增殖活力低于正常細胞，也就是白血病細胞增殖週期比正常細胞為長（約為65－85小時比24－32小時）但由于其增殖與分化過程失衡，致使白血病細胞在骨髓中大量聚積，骨髓壓力增加，竇樣隙屏障可能被破裂，使各階段不成熟的細胞進入血液。進入血液的白血病細胞留在血液中的時間也較正常細胞長，急性粒細胞白血病細胞在血中的半存留期為24小時，而正常粒細胞僅為6－7小時，白血病細胞離開血管進入組織也不象正常成熟細胞那樣在短期內死亡，而是保持著繼續分裂的能力，形成髒器內白血病細胞浸潤，引起器官及組織受累的各種相應症狀和體征。

急性白血症

（Acute leukemia）

　　分型

　　一、形態學分型　

　　在法、美、英（FAB）合作組分型基礎上，1988年天津白血病分類、分型討論會建議試行以下分型法；

　　（一）急性淋巴細胞白血病（ALL）可分為3個亞型：L1型，細胞分化較好，以小淋巴細胞為主，治療反應較好；L2型，以大淋巴細胞為主，有大小不均，治療反應相對較差；L3型，以大細胞為主，大小較一致，治療緩解率很低。

　　（二）急性非淋巴細胞白血病（ANLL）可分為7個亞型；

　　1、M1即急性粒細胞白血病未分化型，骨髓中原始粒細胞≧90％（非幼紅系細胞）。

　　2、M2即急性粒細胞白血病部分分化型又分為2個亞型。

　　M2a骨髓中原粒細胞佔非幼紅細胞的30－80％，單核細胞＞20％，早幼粒細胞以下階段＞10％。

　　M2b骨髓中異常的原始及早幼粒細胞增多，以異常的中幼粒細胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發育不平衡，此類細胞＞30％。

　　3、M3即急性早幼粒細胞白血病，骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，佔非幼紅細胞的＞30％，其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒，又分二亞型；

　　M3a為粗顆粒型，嗜苯胺蘭顆粒粗大，密集甚或融合。

　　M3b為細顆粒型，嗜苯胺蘭顆粒密集而細小。

　　4、M4即為粒－單核細胞白血病，按粒和單核細胞形態不同，可包括下列四種亞型；

　　M4b以原始和早幼粒細胞增生為主，原幼單和單核細胞佔非紅系細胞的＞20％。

　　M4b以原幼單核細胞增生為主，原始和早幼粒細胞佔非紅系細胞的＞20％。

　　M4c原始細胞即具粒系，又具單核細胞系形態特征細胞＞30％。

　　M4Eo除上述特征外，有嗜酸顆粒粗大而園。著色較深的嗜酸性粒細胞，佔5－30％。

　　5.M5 為急性單核細胞白血病，又可分二個亞型；

　　M5a 未分化型，骨髓原始單核細胞佔非系細胞的≧80％。

　　M5b 部分分化型，其骨髓中原始和幼稚單核細胞佔非紅系細胞的＞30％，原單核細胞＜80％。

　　6．M6 紅白血病，骨髓中幼紅系細胞＞50％，且常有形態學異常，骨髓非紅系細胞中的原始粒細胞（或原始＋幼單核細胞）＞30％，血片中原粒（或原單）細胞＞5％，骨髓中非紅系細胞中原粒細胞（或原＋幼單）＞20％。

　　7．M7 巨核細胞白血病

　　未分化型　外週血有原巨核（小巨核）細胞；骨髓中原巨核細胞＞30％，原巨核細胞由組化電鏡或單克隆抗體證實；骨髓造血細胞少時往往幹抽，活檢有原始和巨核細胞增多，網狀纖維增加。

　　分化型　骨隨及外週血中以單園核和多園核病態巨核細胞為主。

　　二、免疫學分型

　　（一）急性淋巴細胞白血病按免疫標志分為非T細胞型和T細胞型。前者又可分為無標志性急淋（Null-ALL）普通型急淋（Common-ALL）、前B細胞型急淋（Pre-B-ALL）和B細胞型急淋（B－ALL）4個亞型；T細胞型又分為不成熟胸腺細胞型（immature T-ALL），普通的胸腺細胞型（eommon T-ALL）和成熟胸腺細胞型（mature T-ALL）。見表5－3－1 和表5－3－2。

表5－3－1 急性T淋巴細胞白血病（T－ALL）細胞表型

表5－3－2 急性非T淋巴細胞白血病（non-T-ALL）細胞表型

　　（二）急性非淋巴細胞白血病應用免疫學標志進行分型尚正在探索中，髓細胞系的免疫膜標志；粒細胞系為過氧化物酶＋、CD34＋、CD13＋；單核細胞系為α－萘酚醋酸酯酶＋，可被氟化鈉抑制，CD34＋、CD13＋、CD14＋；紅細胞系為血型糖蛋白（Gl ycophorin）及紅細胞膜收縮蛋白（Spectrin）＋；巨核細胞系為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa+、Ⅰb/Ⅲa＋。急非淋膜標志與FAB分型的關系見表5－3－3。

表5－3－3 急性非淋巴細胞白血病FAB分型與膜標志>

　　三、形態學、免疫學、細胞遺傳學（MIC）分型　

　　應用MIC分型可以彌補形態學分型的不足，使分型更精確，提高診斷符合率，從而對判斷預後和指導更具有實際意義。但必須指出形態學分型是基礎，在白血病的診斷和分型上，首先不要依靠形態學。免疫學與細胞遺傳學檢查是輔助診斷手段。

　　急性白血病的MIC分型見表5－3－4－6。

表5－3－4　B－ALL的MIC分型

表5－3－5　T－ALL的MIC分型

表5－3－6　AML的MIC分型

　　臨床表現

　　各型急性白血病的臨床表現主要包括骨髓組織受白血病細胞浸潤所引起的造血功能障礙之表現（如貧血、感染、出血等）以及白血病細胞的全身浸潤引起髒器的異常表現（如淋巴結、肝脾腫大等）兩大方面。

　　一、起病　

　　多數病人起病急，進展快，常以發熱、貧血或出血為首發症狀。部分病例起病較緩，以進行性貧血為主要表現。

　　二、症狀

　　（一）貧血　發病的均有貧血，但輕重不等，隨病情的發展而加重。表現蒼白、無力等。貧血的原因一方面是白血病細胞擴增，正常造血細胞被排擠，另一方面由于白血病細胞生成的抑制因子（抑制活性），抑制正常造血。

　　（二）出血　多數患者在病程中均有不同程度之出血，以皮膚瘀點、瘀斑、牙齦出血、鼻衄為常見。嚴重者可有內髒出血，如便血、尿血、咳血及顱內出血。M3亞型往往出血較重。出血原因：血小板質與量的異常；白血病細胞對血管壁的浸潤或在血管內形成白細胞栓子，使血管破裂；感染可進一步使血小板減少，纖溶活性增強等。

　　（三）發熱　是急性白血病常見的症狀之一。大多數之發熱為繼發感染引起。感染熱一般熱度較高，常＞39℃伴有發冷、寒戰、出汗、心動過速等中毒症狀。病原菌除一般化膿性細菌之外，由于粒細胞減少、免疫功能降低，平時不致病的細菌也可引起嚴重感染。如綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、表皮葡萄球菌等，此外，病毒、霉菌以及原蟲（如肺孢子蟲）也可見。白血病本身有時也可發熱，稱為非特異性熱或腫瘤熱。可由于白細胞破壞，釋放致熱原或白介素Ⅰ，前列腺素E2及腫瘤壞死因子的生成增加有關。腫瘤熱的特點：體溫往往＞37.8℃,即使高達40℃，但常無寒戰、出汗、心速等中毒症狀，檢查無感染證據，足量抗生素治療無效，但抗白血病治療可使體溫下降。

　　三、體征

　　（一）肝、脾、淋巴結腫大，急性白血病可有輕度肝脾腫大，但並非普遍存在。肝脾腫大除由于白血病細胞浸潤外，還與新陳代謝增高有關，淋巴結腫大以急淋為多見，約50％病例在診斷時伴有淋巴結腫大，尤其是T淋巴細胞白血病。

　　（二）骨及關節表現　骨關節疼痛為常見之表現，胸骨壓痛對白血病診斷有一定價值。急性粒細胞白血病還可在眼眶、肋骨及其他偏平骨的骨面形成腫瘤，稱為粒細胞肉瘤（綠色瘤）。

　　（三）其他浸潤體征　牙齦可因白血病細胞浸潤而增生，多見于急單或急粒一單細胞白血病。皮膚浸潤可出現丘疹或斑塊。淚腺、唾液腺受浸潤可出現無痛性腫大，稱為Mikuliz /s綜合症。男性睪丸受累可呈彌漫性腫大，成為白血病復發的原因之一。

　　四、中樞神經系統白血病　

　　其表現有①腦膜受浸潤，可影響腦脊液的循環，造成顱內壓增高，患者出現頭痛、惡心、嘔吐、視力模糊、視乳頭水腫、外展神經麻痺等現象；②顱神經麻痺主要為神經根被浸潤，特別是通過顱神經孔處的第3對和第7對顱神經受累引起面癱；③脊髓受白血病細胞浸潤，以進行性截癱為主要特征；④血管內皮受浸潤以及白血病細胞淤滯，發生繼發性出血，臨床表現同腦血管意外。

　　中樞神經系統白血病以急淋多見，急非淋中以M4和M5多見。

　　實驗室檢查

　　一、血象　

　　白細胞多數在10－50×109／L，少部分＜5×109／L或＞100×109／L。白細胞過高或過低其預後較差。分類計數，表現為粒、淋或單核中的某一系細胞大量增殖，大部分為中間型幼稚細胞，少數為成熟細胞。如僅見原始細胞與成熟細胞，而無中間型細胞存在，稱為“白血病裂孔現象”。如果週圍血原始及幼稚細胞極少或缺如，稱為“非白血性白血病”此類病人必須作骨髓穿刺檢查方能確診。

　　二、骨髓象　

　　骨髓穿刺檢查是診斷急性白血病的重要方法，骨髓塗片有核細胞大多數是增生明顯活躍或極度活躍，也有少數為增生活躍或增生減低。增生的核細胞主要是原始細胞和早期幼稚細胞，白血病細胞（原粒始細胞Ⅰ型＋Ⅱ、原單＋幼單或原淋＋幼淋）＞30％可診斷為急性白血病。

　　白血病細胞的形態一般與正常原始及幼稚細胞不同，細胞大小相差甚大，胞漿少，胞核大，形態不規則，常有扭折、分葉、切蹟或雙核等。核染色質粗糙、核仁明顯、數目多、核分裂象多見。核漿發育不平衡，胞核發育往往落後于胞漿。胞漿內易見空泡，胞漿出現Auer小體是急性非淋白血病診斷的重要標記之一。骨髓中其他系列細胞減少，巨核細胞增生顯著減少或缺如（除M7外），紅系細胞增生明顯抑制（降M6外）。

　　三、細胞化學　

　　白血病的原始細胞有時形態學難以區分，可借助細胞化學作出鑑別（表5－3－7）。

表5－3－7 三種白血病細胞化學染色比較

　　四、生化檢查

　　（一）溶菌酶　白細胞中的單核系細胞和粒系細胞是溶菌酶唯一來源，血漿或血清中的溶菌酶是從白細胞崩解而來。急單和急粒單白血病顯著升高，急粒可正常也可升高。而急淋則常低于正常。故測定溶菌酶有利于鑑別白血病類型。

　　（二）尿酸　由于體內大量細胞的新生及死亡，嘌呤和嘧啶代謝異常，尿酸產生明顯增多，大量尿酸經腎髒排出，在酸性情況下，尿酸易沉積于腎小管，導致急性腎功能衰竭，稱為尿酸性腎病。

　　（三）電解質及酸鹼平衡　白血病在治療前以及治療過程中常有電解質和酸鹼平衡紊亂。

　　1．低鉀血症：原因有近端曲小管損害（白血病細胞浸潤或溶菌酶）使鉀重吸收減少，抗生素對腎髒損害使鉀丟失；皮質激素的應用使鉀排出增加；化療反應，惡心、嘔吐、厭食，減少鉀的攝入。

　　2．高鉀血症　原因可由于強烈化療，使白病細胞短期內大量崩解，釋出細胞內鉀。

　　3．低鈉和（或）低氯血症　原因可能為白血病細胞分泌一種促進鈉排洩的物質或白血病細胞破壞而釋出此種物質，此外某些抗生素（如半合成青霉素）也可抑制腎小管對鈉的重吸收。

　　4．低鈣：由于細胞崩解釋出大量磷酸鹽而致鈣降低，也可因抗生素損傷腎小管使鈣排洩增加。

　　5．代謝性酸中毒　由于白血病細胞淤滯，造成微循環障礙，組織灌注不良，缺氧而產生大量乳酸，導致代謝性酸中毒。

　　五、染色體檢查　

　　對急性白血病進行染色體檢查有助于白血病的正確分型及預後的估計。如凡具有t(NULL,17)的患者幾乎都為M3亞型，具有t(8;21)者93％為M2亞型。具有11q異常者72％為M5亞型等。有t(8;21)和inv(16)的急粒患者預後較好，而有t(9;22)和11q異常者預後差。有t(8;14)和t(4;11)的急淋其預後不良。

　　診斷及鑑別診斷

　　一、根據急性白血病的臨床表現　血象及骨髓象的改變，大部分病例可作出正確診斷。

　　二、確定白血病類型以便選擇適當治療方案。根據細胞形態、細胞化學或免疫學、染色體等技術，對急性白血病作出分型診斷。對少數難以識別者，須採用單克隆抗體或電鏡檢查綜合分析。

　　三、中樞神經系統白血病診斷